[发明专利]靶向环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的小分子共价抑制剂及其用途

说明书

一种靶向环鸟苷酸‑腺苷酸合成酶的小分子共价抑制剂及其用途，该小分子共价抑制剂具有如式(1)或式(2)所示结构：该小分子共价抑制剂可直接靶向cGAS，对cGAS蛋白表现出良好的抑制活性，用于选择性抑制cGAS介导的信号通路，在靶向cGAS的药物研发中具有研究价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及靶向环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的小分子共价抑制剂及其用途。

技术背景

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(简称为cGAS)是一种细胞DNA感受器，主要通过识别双链DNA(简称为dsDNA)激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白(简称为cGAS-STING)信号通路。当有细胞出现不稳定因素导致DNA的异常积累或者病原体通过微生物感染的方式将DNA传递到细胞质中被cGAS识别后，就会激活cGAS-STING信号通路，从而引起先天性免疫反应和炎症的发生。因此，开发靶向cGAS的小分子抑制剂在炎症免疫性疾病治疗中具有重要意义，cGAS抑制剂的研发也已成为炎症免疫性药物研究前沿中的热点。

近些年来，在针对cGAS的研究过程中，已经发现了一些老药新用小分子化合物，如羟氯喹和苏拉明。它们是通过干扰cGAS与dsDNA的相互作用来抑制cGAS的激活，而不是直接干扰cGAS酶活性，而且与dsDNA结合的非特异性相互作用容易导致药物脱靶。后续有研究又陆续发现了几个直接靶向cGAS的小分子抑制剂，但是这些小分子抑制剂中部分在细胞上不具有活性，而活性良好的部分小分子抑制剂只在分子和细胞水平上具有活性。因此目前亟需扩展或探索活性好、选择性高的cGAS小分子抑制剂。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的之一在于提出靶向环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的小分子共价抑制剂及其用途，以期至少部分地解决上述技术问题之一。

为了实现上述目的，作为本发明的一个方面，提供了一种靶向环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的小分子共价抑制剂，其具有如式(1)或式(2)所示结构：

作为本发明的另一个方面，提供了一种如上所述的小分子共价抑制剂在制备抑制环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的试剂中的用途。

作为本发明的再一个方面，提供了一种如上所述的小分子共价抑制剂在制备治疗炎症免疫性疾病的药物中的用途。

基于上述技术方案可知，本发明的靶向环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的小分子共价抑制剂及其用途具有以下有益效果其中之一或其中一部分：

1、本发明公开的小分子共价抑制剂，即式(1)所示的噻唑类化合物和式(2)所示的喹啉类化合物对cGAS蛋白表现出良好的抑制活性，对cGAS介导的信号通路具有选择性。

2、本发明的小分子共价抑制剂具备与靶标作用时间长、药效强等优点，为帮助靶向cGAS的药物研发提供新思路、新用途，具有重要的药物研究价值。

附图说明

图1为本发明实施例1中基于酶活实验发现cGSA小分子共价抑制剂的图；其中A-B为化合物1和2的结构；C-D分别为化合物1和2对cGAS酶活性的抑制率。

图2为本发明实施例2中小分子共价抑制剂与cGAS体外直接结合的图；其中A为化合物1和cGAS蛋白的体外结合；B为化合物2和cGAS蛋白的体外结合。

图3为本发明实施例3中荧光偏振实验排除了化合物1和2与酶活体系中DNA的结合的图。

图4为本发明实施例4中小分子共价抑制剂在细胞水平上的活性测定的图；其中A-C为化合物1和2对由dsDNA刺激引起的炎性因子表达的作用；D为化合物1和2对由Pam3CSK4引起的炎性因子表达的作用。

图5为本发明涉及的cGAS-STING信号通路示意图。

具体实施方式