[发明专利]4”,11-O-(1,2,3-三氮唑)克拉霉素类衍生物及其制备方法、应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及4”,11‑O‑(1,2,3‑三氮唑)克拉霉素类衍生物及其制备方法、应用，具有如式I或Ⅱ所示的化学结构通式：其中R₁为苯基、取代苯基；R₂为取代苯基。本发明在克拉霉素的4”‑OH和11‑OH位引入1,2,3‑三氮唑部分，通过静电、氢键、疏水或π‑π堆积作用与细菌核糖体23SrRNA结构域II中的核苷酸残基A752或U790发生结合，重新恢复并加强大环内酯类抗生素与细菌核糖体之间的结合力，制备的克拉霉素类衍生物对耐药菌表现出优异的抗菌活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及4”,11-O-(1,2,3-三氮唑)克拉霉素类衍生物及其制备方法、应用。

背景技术

大环内酯类抗生素是继β-内酰胺类和氨基糖苷类之后发现的第三类抗生素，它们的结构特征是含有一个14、15或16元内酯环。大环内酯类抗生素可有效的治疗由大多数革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌(如流感嗜血杆菌)和非典型病原体(如衣原体和支原体)引起的感染。值得注意的是，许多可以用头孢菌素治疗的感染也可以用大环内酯类抗生素进行治疗。因此，大环内酯类药物为青霉素过敏患者提供了一种替代疗法。大环内酯类抗生素的作用部位是细菌的70S核糖体，其由30S和50S亚基组成。前者可以将遗传信息转化为氨基酸序列，而后者负责肽键的形成。大环内酯类抗生素可选择性结合肽基转移酶中心附近50S亚单位的23S rRNA，阻断细菌多肽的延长，从而抑制细菌蛋白质的合成，最终产生抗菌作用。

不幸的是，抗生素的广泛使用不可避免地导致临床上耐药菌株的出现，使细菌耐药性问题变得越来越严重。自20世纪90年代以来，大环内酯类抗生素在临床上的广泛应用导致细菌耐药性迅速增加。因此，克服细菌耐药性问题是药物化学家当前面临的挑战之一。这些耐药菌通常通过细菌核糖体修饰或获得性外排泵机制改变大环内酯类抗生素的结合位点，从而对大环内酯类抗生素产生耐药性。一个常见的结合位点变化是erm基因编码的甲基化酶，可以使细菌23S rRNA中的特定核苷酸残基发生甲基化。例如，肺炎链球菌中的erm基因通常组成性表达，并对大环内酯类、林可酰胺类和链霉素B产生交叉耐药性，这种表型称为MLS_B耐药。这种机制可以导致细菌对大环内酯类抗生素产生高水平的耐药。对大环内酯类抗生素产生耐药的另一个常见机制是外排泵耐药，这通常需要一个由mef基因编码的能量依赖性外排泵。具有这种机制的耐药菌可以将大环内酯类抗生素从细菌细胞内转移到细胞外，导致细胞内的药物浓度显著降低，使大环内酯类抗生素无法发挥抗菌作用。外排泵机制的耐药通常会导致耐药菌对大环内酯类药物表现出中等程度的耐药性。

第一代大环内酯类抗生素，如红霉素在临床应用的一个不可避免的缺点是其体内固有的酸不稳定性，使其不适合口服；第二代大环内酯类抗生素，如克拉霉素和阿奇霉素对耐药菌的疗效并不显著；第三代大环内酯类抗生素，如泰利霉素、索立霉素和喹红霉素对MLS_B型耐药肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性较差。此外，随着大环内酯类抗生素在临床上的广泛使用，导致一些细菌逐渐对大环内酯类抗生素产生了耐药性，这极大的降低了大环内酯类抗生素在临床上的疗效。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供4”,11-O-(1,2,3-三氮唑)克拉霉素类衍生物及其制备方法、应用，在克拉霉素的4”-OH和11-OH位引入1,2,3-三氮唑部分，通过静电、氢键、疏水或π-π堆积作用与细菌核糖体23S rRNA结构域II中的核苷酸残基A752或U790发生结合，重新恢复并加强大环内酯类抗生素与细菌核糖体之间的结合力，制备的4”,11-O-(1,2,3-三氮唑)取代的克拉霉素类衍生物对耐药菌表现出优异的抗菌活性。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了4”,11-O-(1,2,3-三氮唑)克拉霉素类衍生物，具有如式I或Ⅱ所示的化学结构通式：

其中R₁为苯基、取代苯基；R₂为取代苯基。