[发明专利]一种查尔酮吩嗪杂化分子及其应用

说明书

本发明公开了一种查尔酮吩嗪杂化分子及其应用，特别是作为铁死亡诱导剂在抗脑胶质瘤中的应用。本发明通过CuAAC点击反应合成了一系列新型的含有查尔酮骨架的吩嗪类化合物(C1～C13)。部分化合物在体外对U87‑MG细胞具有选择性细胞毒作用，其中化合物C4的抗增殖活性最强。通过转录、脂质过氧化和脂质ROS检测证实化合物C4可以诱导U87‑MG细胞铁死亡。转录结果表明，溶质载体家族7成员11(SLC7A11)表达上调，而GPX4和铁蛋白重链1(FTH1)表达下调。免疫印迹分析显示，化合物C4处理后，铁蛋白明显降解。本发明提出了一种新的细胞铁死亡诱导剂，也为脑胶质瘤的治疗提供了一种新的思路和方法。

技术领域

本发明属于医学技术领域。更具体地，本发明涉及一种查尔酮吩嗪杂化分子及其应用。

背景技术

吩嗪类化合物是一大类天然含氮杂环化合物，是具有氧化还原活性的微生物的次生代谢产物。在我们以前的研究中，从海洋放线菌BM-17中分离到了一个新的天然产物N-(2-羟基苯基)-2-吩嗪胺(结构式为：)，它对几种癌细胞具有中等的细胞毒活性。随后，我们试图将不同类型的药效团引入天然吩嗪骨架，以构建不同的天然产物化合物库。

最近，基于迈克尔受体的结构在药物发现领域被广泛用作有效的药效载体。异甘草素(Isoliquiritigenin，结构式为：)是一种典型的查尔酮类天然产物，也是一种潜在的迈克尔受体，含有一个亲电体，通常具有生物活性，能参与调节细胞中的许多信号通路。当将含有迈克尔受体的骨架与天然化合物骨架相结合来产生新型杂化分子时，将极大地增加发现具有临床潜力的针对各种疾病的新药的可能性。此外，基于分子杂化策略，我们设计、合成和筛选了几个吩嗪杂化分子作为抗肿瘤药物。

脑胶质瘤是最常见的原发中枢神经系统肿瘤，约占所有原发颅内肿瘤的81％。胶质母细胞瘤(GBM)是新诊断的脑胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤，具有病程短、死亡率高等特点。虽然脑胶质瘤的发病率(4.67-5.73/10万人)低于许多其他系统性肿瘤，但脑胶质瘤生长迅速，并侵袭肿瘤周围重要的生命调节中心。即使是接受化疗和放疗的患者，中位生存期也只有7至15个月，确诊患者的5年生存期仅为0.05％至4.7％。此外，目前的治疗方法对GBM的治疗效果不好，与其他系统肿瘤相比预后较差。最大限度的手术切除、放射治疗和化疗仍是脑胶质瘤的主要治疗方法。尽管开发了新的临床治疗方法，但治疗脑胶质瘤仍然面临许多挑战。因此，迫切需要寻找一种合适而有效的脑胶质瘤治疗方法。

铁死亡是2012年被报道的一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式，作为一种新的细胞死亡形式，其特征是亚铁离子蓄积和脂质过氧化导致产生更多的ROS，并引发细胞死亡。溶质载体家族7成员11(SLC7A11)和GPX4是转运L-半胱氨酸和减少脂质过氧化以抑制脂质ROS的两个关键酶。铁(一种氧化还原活性金属)水平的升高在铁死亡的诱发过程中起着至关重要的作用。铁蛋白的降解释放出大量的铁离子，造成铁过载。近年来，许多研究表明铁死亡与铁蛋白的选择性降解有关，铁蛋白重链1(FTH1)也被认为与铁蛋白释放细胞内游离铁有关。核受体辅活化子4(NCOA4)通过选择性地结合FTH1并将其传递到溶酶体来介导铁蛋白的降解。众所周知，有一些化合物被报道为铁死亡诱导剂，如Sorafennib,Lanperisome和Sulfasalazine导致谷胱甘肽耗竭；盐霉素、青蒿琥酯和纳米氧化铁靶向铁。然而，据我们所知，吩嗪类药物引起铁死亡目前仍未见报道。

发明内容

本发明合成了一系列新型查尔酮吩嗪杂化分子，其中化合物C4对人脑星形胶质母细胞瘤细胞(U87-MG)和人乳腺癌细胞(231)有明显的抗增殖作用，进一步研究发现化合物C4可以引起细胞内铁蛋白降解进而诱导U87-MG细胞铁死亡。

本发明的第一个目的是提供一种查尔酮吩嗪杂化分子，所述查尔酮吩嗪杂化分子为式(Ⅰ)所示化合物：

本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括前述的查尔酮吩嗪杂化分子。