[发明专利]一种乳腺癌治疗药物曲洛司坦的制备方法

说明书

本发明提供了一种乳腺癌治疗药物曲洛司坦的制备方法，包括如下步骤：睾酮与二氢吡喃在对甲苯磺酸吡啶鎓盐催化下，于溶剂中反应，得到化合物1；化合物1与甲酸乙酯在甲醇钠作用下，于溶剂中反应，得化合物2；化合物2在溶剂中和盐酸羟胺发生环合反应，得到化合物3；化合物3在溶剂中经环氧化剂氧化，得到化合物4；化合物4在溶剂中经甲醇钠开环反应，得到曲洛司坦。本发明所述的乳腺癌治疗药物曲洛司坦的制备方法操作简单，不使用有毒害和危险试剂，便于后处理，反应条件安全、温和，产物纯度好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，尤其是涉及一种乳腺癌治疗药物曲洛司坦的制备方法。

背景技术

曲洛司坦即4α,5α-环氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，结构如下式。

其能可逆性地抑制肾上腺皮质中的3β-羟基甾体脱氢酶和△5,4-异构酶，由此阻滞盐皮质激素及糖皮质激素的生物合成。由于曲洛司坦能够减少所有内源性甾体，包括雌激素和雄激素的生产，故自获准上市后便有学者研究它对绝经后妇女晚期乳腺癌的作用，并陆续见有小型试验的有效报告。为此在曲洛司坦专利期满之后，英国Bioenvision公司决定对其进一步深入研究。以绝经后且对一线标准用药他莫昔芬(tamoxifen)治疗无响应的进行性乳腺癌妇女为对象，并在欧洲、美国和澳大利亚等国注册780余例患者进行一系列临床试验，结果经系统分析揭示，曲洛司坦具有很高的抗肿瘤活性，总有效率达42％，其中对激素敏感部分受试者的客观响应率高至55％，两指标均明显优于现今标准二线用药芳香化酶抑制剂。

曲洛司坦已于2002年8月在英国首次正式获得了用于绝经后妇女进行性乳腺癌治疗这一新的重要适应证，商品名为Modrenal。曲洛司坦还将在欧美进行大型Ⅲ期附加试验，以确认其在生存率方面的益处，而后据此再向美国FDA提出用于此适应证治疗的补充申请。

《中国医药工业杂志》2016年47卷第3期中报道的曲洛司坦的杂质A和杂质B的制备方法。

《中国医药工业杂志》2015年46卷第4期中报道的曲洛司坦的中间体的制备方法。该制备方法中使用睾酮直接进行甲酰化，使得睾酮反应不完全，且有较大的杂质出现，化合物3较难纯化，增加了工业化生产的难度。

专利WO2005113577A1报道了由化合物4制备曲洛司坦的方法，该方法使用氢氧化钠的甲醇溶液进行水解，但有较多的氰基水解杂质的出现，且随着批量的增加，杂质进一步增大，使得纯化困难。

发明内容

有鉴于此，为解决上述问题，本发明提出了一种操作简单，不使用有毒害和危险试剂，便于后处理，反应条件安全、温和，产物纯度好，适合工业化生产的乳腺癌治疗药物曲洛司坦的新的制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种乳腺癌治疗药物曲洛司坦的制备方法，包括如下合成路线：

所述合成路线中包括如下步骤：

S1、睾酮与二氢吡喃在对甲苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)催化下，于溶剂中反应，得到化合物1；

S2、化合物1与甲酸乙酯在甲醇钠作用下，于溶剂中反应，得化合物2；

S3、化合物2在溶剂中和盐酸羟胺发生环合反应，得到化合物3；

S4、化合物3在溶剂中经环氧化剂氧化，得到化合物4；

S5、化合物4在溶剂中经甲醇钠开环反应，得到曲洛司坦。