[发明专利]热点残基和靶点蛋白复合物结构的生成方法及装置

说明书

本申请涉及一种热点残基和靶点蛋白复合物结构的生成方法及装置。该方法包括：将丙氨酸的原子坐标调整至靶点蛋白的特定表位区域后，在丙氨酸的两端分别延伸一个甘氨酸，形成初始三肽结构；将初始三肽结构中的丙氨酸分别突变为天然氨基酸或D型构象的天然氨基酸，获得对应的突变三肽结构；根据第一预设打分函数对突变三肽结构的骨架二面角随机赋值，获得对应的打分值并筛选获得候选三肽构象；候选三肽构象在靶点蛋白的特定表位区域中的局部区域进行分子对接，获得候选三肽与靶点蛋白的结合构象，并筛选获得结合自由能最低的优选三肽与靶点蛋白的结合构象。本申请的方案，可产生更多具有高可成环性的新热点残基或以优选三肽作为热点基序。

技术领域

本申请涉及环肽设计技术领域，尤其涉及一种热点残基和靶点蛋白复合物结构的生成方法及装置。

背景技术

多肽是介于小分子与蛋白质之间的化合物，多肽也有多种结构，包括链状多肽、环肽(即环状结构的多肽)等。由于链状多肽过于灵活，可以随意扭曲和翻转，使得它们过于松弛而不能很好地成药。研发人员通过引入环状结构，约束多肽的活动，增加多肽稳定性，使其表现出更优良药理活性与稳定性，让更多的多肽做成药物成为可能。

相关技术中的环肽设计方案中，过分依赖来源于已知作用于靶点的蛋白质二级结构中的热点残基片段，以此作为环肽设计的出发结构会约束构象的搜索空间；另外仅考虑20种天然氨基酸有关的构象，限制了可形成环肽的氨基酸序列的范围。

因此，如何从头设计一种环肽设计方案，不局限于单一类型的出发结构，更广泛地获得包含天然氨基酸或非标准氨基酸的环肽序列，是目前需要解决的问题。

发明内容

为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本申请提供一种环肽设计方法、复合物结构的生成方法、装置及电子设备，从头设计出能够靶向结合的环肽分子，增加了环肽构象及环肽序列的多样性，为环肽的成药性提供更多的选择。

本申请第一方面提供一种环肽设计方法，其包括：

获取包含热点残基和靶点蛋白的初始复合物结构；其中，所述热点残基分别选自作用于所述靶点蛋白的天然氨基酸或非标准氨基酸、对接所述靶点蛋白特定表位区域的三肽、或根据作用于所述靶点蛋白的小分子结构形成的非标准氨基酸；

沿所述初始复合物结构的热点残基的N端和/或C端新增氨基酸，获得长度不超过预设长度阈值的线性肽，并根据对应的所述线性肽中的热点残基的初始骨架二面角进行环肽构象搜索，筛选获得符合预设环肽条件的候选环肽构象；

分别对各所述候选环肽构象及序列进行优化，获得对应的优化环肽构象及所述优化环肽构象对应的环肽序列；

在优化环肽构象中进行筛选，确定P_near值大于预设阈值的目标环肽序列。

本申请第二方面提供一种热点残基和靶点蛋白复合物结构的生成方法，其包括：

将丙氨酸的原子坐标调整至所述靶点蛋白的特定表位区域的第二预设范围内后，在所述丙氨酸的两端分别延伸一个甘氨酸，形成初始三肽结构；

将所述初始三肽结构中的丙氨酸分别突变为天然氨基酸或D型构象的天然氨基酸，获得对应的突变三肽结构；

根据第一预设打分函数对所述突变三肽结构的骨架二面角随机赋值，获得对应的打分值并筛选获得候选三肽构象；

所述候选三肽构象在所述靶点蛋白的特定表位区域中的局部区域进行分子对接，获得候选三肽与靶点蛋白的结合构象，并筛选获得结合自由能最低的优选三肽与靶点蛋白的结合构象。

本申请第三方面提供一种环肽设计装置，其包括：