[发明专利]一种沙蟾毒精及其衍生物的应用

说明书

本发明公开了一种化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID‑19药物中的应用，化合物A为沙蟾毒精、沙蟾毒精衍生物及其药用盐中的至少一种。本发明还公开了一种沙蟾毒精衍生物及其药用盐。本发明从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中筛选出了沙蟾毒精，并结构优化获得沙蟾毒精衍生物，沙蟾毒精及其衍生物与SARS‑CoV‑2的3CL水解酶蛋白、RdRp酶具有较低的结合能，且沙蟾毒精对SARS‑CoV‑2病毒具有良好的抑制效果。

技术领域

本发明涉及药学技术领域，尤其涉及一种沙蟾毒精及其衍生物的应用。

背景技术

“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”也称为SARS-CoV-2。由SARS-CoV-2引起的疾病称为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”。

在新冠肺炎的治疗过程中，中医药深入介入诊疗全过程，发挥了前所未有的积极作用，成为抗疫“中国方法”的重要组成部分。积极发挥中医药作用，加强中西医结合，建立中西医联合会诊制度，促进医疗救治取得良好效果，继续发挥中医药在治疗新冠肺炎上的独特治疗效果，也是不断发挥中医药现代化的重要组成部分。现有研究表明，从免疫调控作用入手，分析了单味中药及中药方剂在遏制COVID-19引起的免疫过度激化及细胞因子风暴、抗急性肺损伤的潜在应用价值，有望对现有的诊疗方案中药临床应用做有益补充，发挥抗击疫情的重要作用。

利用中药制剂结合中医辩证治疗的方法应用于新冠肺炎患者的治疗或者减轻重症肺炎症状的策略吸引着中药科学家的研究兴趣，例如，采用中西医结合治疗在缓解症状、改善低氧血症、加快肺部病灶吸收、促进核酸转阴等方面取得较好的疗效，祛湿排毒扶正方可能为新冠肺炎患者提供一个积极的参考方案。基于网络药理学或病例分析的中药治疗新冠肺炎的机制研究，大大推动了中医药治疗新冠肺炎的可靠性，安全性，推动中医药走出国门，服务于全球新冠肺炎患者的治疗具有重要意义。新冠肺炎目前尚无确切有效的治疗药物，仍需要寻找具有疗效的药物。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种沙蟾毒精及其衍生物的应用，本发明从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中筛选出了沙蟾毒精，并结构优化获得沙蟾毒精衍生物，沙蟾毒精及其衍生物与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白、RdRp酶具有较低的结合能，且沙蟾毒精对SARS-CoV-2病毒具有良好的抑制效果。

本发明提出了一种化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19药物中的应用，化合物A为沙蟾毒精、沙蟾毒精衍生物及其药用盐中的至少一种，其中，沙蟾毒精衍生物的结构如式(I)-(III)所示：

上述沙蟾毒精的结构如式(IV)所示：

发明人通过从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中选取具有生物活性的单体化合物(华蟾毒精、蟾毒灵、华蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精)，首先经过计算机模拟筛选方式对单体化合物和SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(PDB ID:6LU7)和RdRp水解酶进行分子对接，揭示其不同的结合口袋，分别计算其结合能大小；

然后在计算机分子对接模拟筛选的基础之上，对结合能较低(结合能越低越容易与SARS-CoV-2结合，越容易产生抑制效果)的单体化合物直接选用SARS-CoV-2的病毒株，以非洲绿猴肾(Vero—E6)细胞为载体，考察其对新型冠状病毒SARS-CoV-2的细胞增殖的抑制效果，筛选出在细胞抑制试验上具有抗新冠病毒SARS-CoV-2活性的化合物沙蟾毒精。

然后对沙蟾毒精进行结构优化获得沙蟾毒精衍生物，通过计算机模拟筛选方式对沙蟾毒精衍生物和SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(PDB ID:6LU7)和RdRp水解酶进行分子对接，揭示其不同的结合口袋，分别计算其结合能大小，沙蟾毒精衍生物的结合能低于沙蟾毒精的结合能。

上述化合物A可以制成多种剂型的药物。