[发明专利]一种钯催化合成硒化芳基或硒化烯基胺类化合物的方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种钯催化合成硒化芳基或硒化烯基胺类化合物的方法。目前对于碳氢键的活化停留在γ‑C(sp3)‑H硫化或硒化，未能实现导向基团的远程δ‑C(sp2)‑H位硒化。本发明提供一种导向基团的远程δ‑C(sp²)‑H位硒化方法，具体是在惰性气体下，将化合物I、化合物II、钯催化剂、氧化剂和溶剂混合直接反应得到化合物III，从而实现在导向基团(‑NHPA)的δ‑C(sp2)‑H进性硒化。该方法反应条件温和，操作简单，反应收率高，最高可达98％。反应底物适应性广，芳基类、杂芳基类、烯基类化合物均可实现C(sp2)‑H键的硒化。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种钯催化合成硒化芳基或硒化烯基胺类化合物的方法。

背景技术

C(sp²)-Se键广泛存在于各种功能材料、荧光探针、候选药物和生物活性分子中。例如，芳基硒化物广泛存在于许多治疗癌症、SARS-CoV2和疼痛疾病的药物中。因此在过去的几十年中，对于C-Se键的构建一直是化学工作者关注的重点。传统的C-Se键的构建很大程度上依赖于金属硫醇盐与预官能化的芳基卤化物或芳基硼酸的直接交叉偶联反应。反应路线较长且反应条件苛刻导致官能团耐受性较差，产物的多样性极大的受到了限制。因此探索一条反应条件缓和，底物耐受性较好，反应步骤较短的新合成路线显得十分必要。

近年来，过渡金属催化的C-H键官能团化构建C-Se具有原子和步骤经济性,已经成为生物活性分子合成或结构修饰的重要策略。在此背景下，过渡金属催化的直接邻位导向基团辅助的选择性C-H硒(硫)化反应已被逐渐开发。早在2012年，Daugulis课题组利用双齿导向基团实现了铜促进苄胺衍生物惰性γ-C-H键硫化反应得到双硫化产物。随后，Nishihara和Li分别利用钯和铑催化剂分别成功地实现了芳基吡啶的直接C-H硫化反应。2014年，Nishihara课题组通过使用吡啶酰胺二齿系统，在钯催化下萘的1位选择性C-H硫化反应。受这项工作的启发，最近谢课题组进一步将底物范围扩展到苄基γ-C(sp³)-H硫化反应。

尽管近年来过渡金属催化碳氢硒(硫)化反应取得了较大的进展，但是这些反应大都局限于导向基团邻位的C-H键官能团化，对于芳基乙胺和链烯基胺的更具挑战性的远程δ位C-H硒化反应还尚未有报道。因此发展一种条件缓和的过渡金属钯催化远端δ-C(sp²)-H反应方法构建硒化芳基乙胺或烯基乙胺具有重要意义，同时为药物的开发奠定基础。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种钯催化合成硒化芳基或硒化烯基胺类化合物的方法。

本发明方法解决了导向基团的远程δ位C-H硒化的问题，具体是在导向基团(-NHPA)的δ-C(sp²)-H进行硒化，本发明方法条件温和，操作简单，反应收率高，反应底物适应性广。

本发明中合成硒化芳基乙胺反应机理为：

首先，乙酸钯与底物1a的双齿导向基团配位，通过可逆的C-H活化生成六元环钯中间体A,中间体A与底物2a发生氧化加成生成Pd(IV)中间体B,再经还原消除生成目标产物3aa和Pd(II)中间体C,中间体C可以与另一个分子底物1a配位生成Pd(II)中间体D,再经还原消除生成目标产物3aa和Pd(0)物种，Pd(0)物种最后被乙酸银氧化生成乙酸钯，参与下轮催化循环。本发明中主要涉及Pd(II)→Pd(IV)→Pd(II)→Pd(0)→Pd(II)的催化循环。

具体方案如下：

一种化合物III的制备方法，将化合物I、化合物II与钯催化剂，氧化剂在溶剂中反应，得到化合物III；其中化合物I、化合物II和化合物III的结构式如下：

其中X独立地选自