[发明专利]叶酸修饰的Gd-Gold纳米团簇自组装体的制备及其产品和应用

说明书

本发明提供了一种叶酸修饰的Gd‑Gold纳米团簇自组装体的制备及其产品和应用，特别是涉及一种Gd(Ⅲ)离子诱导金纳米团簇静电自组装与叶酸分子共价偶联相结合的金纳米团簇组装成纳米颗粒的方法及其产品和应用，所述方法包括：MHA为配体的金纳米团簇的合成；氯化钆(III)六水合物溶于水中配置氯化钆(III)母液；金团簇与氯化钆(III)溶液充分搅拌形成金纳米团簇组装体；金纳米团簇组装体表面的活化，以及与叶酸分子的共价偶联，得到叶酸修饰的Gd‑Gold纳米团簇自组装体。本发明方法获得的产品用于制备影像探针制剂，其以金纳米团簇经由Gd(Ⅲ)离子诱导组装成的纳米组装体为核，再在其表面共价偶联叶酸分子，共同构成兼具MRI和CT造影效果的纳米影像探针制剂。

技术领域

本发明涉及一种叶酸修饰的Gd-Gold纳米团簇自组装体的制备及其产品和应用，属于分子影像诊断领域。

背景技术

近年来，光学成像（Optical Imaging，OI）、磁共振成像（Magnetic ResonanceImaging，MRI）、正电子发射断层成像（Positron Emission Tomography，PET）、单电子发射计算机断层成像（Single Photon Emission CT,SPECT）和超声成像（Ultrasonography，USG）等在肿瘤的临床诊断上得到了广泛的应用。为了充分发挥医学造影剂在癌症诊断中的优势，开发高效、灵敏的新型造影剂势在必行。随着纳米技术的发展，各种多功能纳米探针已经开始用于肿瘤医学诊断的研究中。金纳米团簇在尺寸上介于分子与纳米晶体之间，具有高的生物相容性，光学性能稳定，合成方法简单，并且表面富含功能基团易于修饰，在光电子学、化合物检测、生物传感以及纳米生物医药方面的应用有广泛的研究。金纳米团簇本身具有超小的粒径（ 2 nm），进入体内后由于水化粒径小于5 nm，可经过肾小球过滤到尿液中，经过膀胱快速排出体内，具有优异的快速体内清除能力和生物安全性，因而具备临床应用转化潜力。

目前临床上常用的T1加权成像造影剂多采用三价钆离子，为降低钆离子的生物毒性，多采用二乙基三胺五乙酸之类的螯合剂进行配位螯合，降低其毒性。该方法不仅合成方法繁琐而且成本高。

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，叶酸受体在70%胃癌组织中高表达，设计制备针对叶酸受体的靶向成像纳米探针，具有临床需求。核磁共振成像与CT成像是临床常见的两种成像模式，Gd(Ⅲ)离子是临床核磁共振成像最常用的T1加权造影剂。由于金原子较高的原子序数（Z=79）前期研究表明金纳米团簇能够用于CT成像。但是如何制备制备针对叶酸受体的靶向成像纳米探针，并与现有核磁共振成像最常用的T1加权造影剂有效结合未见报导。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明目的在于提供一种简单、高效和低成本的叶酸修饰的Gd-Gold纳米团簇自组装体的制备方法。

本发明的在一目的在于：提供上述方法获得的叶酸修饰的Gd-Gold纳米团簇自组装体产品。

本发明又一目的在于：提供上述产品的应用。

本发明目的通过下述方案实现：一种叶酸修饰的Gd-Gold纳米团簇自组装体的制备方法，采用三价Gd(Ⅲ)）离子诱导金纳米团簇静电自组装，并与叶酸分子共价偶联相结合构成金纳米团簇组装体的方法，包括如下步骤：

MHA为配体的金纳米团簇的制备：以6-巯基己酸（6-Mercaptohexanoic acid,MHA）作为巯基配体，制备以MHA为配体的金纳米团簇，该金纳米团簇粒径均一、光学性质稳定、水溶性好，将该金纳米团簇溶于去离子水中，形成溶液A；

三价Gd(Ⅲ)离子溶液制备：将三价Gd(Ⅲ)离子溶于去离子水中，如将氯化钆(III)六水合物（GdCl₃·6H₂O）溶于去离子水中，配成溶液B，超声分散后备用；

三价Gd(Ⅲ)离子诱导的金纳米团簇的自组装步骤：将溶液B缓慢滴加入溶液A中充分搅拌，诱导MHA配体保护的金纳米团簇自组装成金纳米团簇组装体；