[发明专利]一种倍半萜类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种倍半萜类化合物的制备方法，涉及有机合成技术领域。本发明提供的倍半萜类化合物的制备方法，以香紫苏内酯为初始原料，经还原、碘化、水解和消除四步反应制备得到4‑((1S,6R)‑2,2,6‑三甲基‑6‑乙烯基环己基)丁烷‑2‑酮和/或(+)‑drim‑9(11)‑en‑8α‑ol，产物的收率高。本发明采用的原料廉价易得，生产成本低，适宜工业化生产。而且，本发明避免使用昂贵的贵金属，进一步降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种倍半萜类化合物的制备方法。

背景技术

倍半萜类化合物含有15个碳原子、由3个异戊二烯单位构成，是自然界中数量庞大且重要的一类在天然产物中。其中，含有补身烷(Drimane)骨架的萜类和混源萜类天然产物广泛存在于植物、微生物、海洋生物以及某些昆虫之中，并表现出多种多样的生物活性。例如，从坎洛树中分离出来的Drimane类倍半萜成分，发现其对α4β2烟碱乙酰胆碱受体的非竞争性抑制作用高于人α3β4和α7亚型，可用于开发新的抗成瘾抗抑郁配体；从白桂皮(Canella winterana)的叶子中提取的14种rimane类倍半萜，其中的8种在浮萍试验检测中具有植物毒性；含松橄榄酸浓缩到200ppm时对第二胚芽鞘和稻子皮内萌芽有很好的抑制作用。近年来，越来越多的含Drimane骨架的倍半萜及复杂天然产物被发现，并表现出结构和生物活性的多样性。4-((1S,6R)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基环己基)丁烷-2-酮是从烟草(Nicotiana tabacum L.)中分离出来的，可能对香气有贡献。1983年，(+)-drim-9(11)-en-8α-ol被Shingo Marumo等人从曲霉菌(Aspergillus oryzae)中分离出来，它被用于烘焙和制造一些日本的饮料，如清酒、芝麻酱和烧酒。更为重要的是，这两种Drimane倍半萜可以作为关键中间体，用于其他复杂萜类分子和混源萜类分子的合成，如(+)-drim-9(11)-en-8α-ol被当作合成austrodoral,austrodoric acid,siphonodictyal B和liphagal等混源萜类天然产物的关键合成子。

但目前报道的从植物中提取制备Drimane倍半萜的方法普遍存在反应步骤多、反应效率低、产物异构化、贵金属使用和应用范围不广泛等缺点，大大限制了其生物活性研究，想要大量获取此类化合物需通过化学合成方法。例如，1974年，Enzell,C.R等以倍半萜Drimenol为初始原料经6步完成了4-((1S,6R)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基环己基)丁烷-2-酮的合成(Hlubucek,J.R.；Aasen,A.J.；Almqvist,S.O.,et al.Acta Chem.Scand.,Ser.B1974,28(1),18)。1990年，Kametani,T等以(+)-Wieland-Miescher酮为初始原料经9步反应合成了4-((1S,6R)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基环己基)丁烷-2-酮(K.Shishido,Y.Tokunaga,N.Omachi,K.Hiroya,et al.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1990,2481-2486.)，前两种方法不仅步骤长而且所使用的原料需制备得到。随后，Barrero,A.F.等以香紫苏醇为初始原料经6步反应合成了4-((1S,6R)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基环己基)丁烷-2-酮(Barrero,A.F.；Alvarez-Manzaneda,E.J.；Chahboun,R.,Tetrahedron Lett.1998,39(51),9543.(+)-drim-9(11)-en-8α-ol[Barrero,A.F.；Manzaneda,E.A.；Altarejos,J.,etal.Tetrahedron 1995,51(27),7435.)，反应路线如式1所示。然而，上述化学合成方法制备的Drimane倍半萜的4-((1S,6R)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基环己基)丁烷-2-酮的总收率为65％，(+)-drim-9(11)-en-8α-ol的总收率为40％，4-((1S,6R)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基环己基)丁烷-2-酮和(+)-drim-9(11)-en-8α-ol的总收率均很低。