[发明专利]一种引湿性小的球状微晶盐酸土霉素、制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种引湿性小的球状微晶盐酸土霉素及其制备方法，通过将针状或棱状晶型的盐酸土霉素与转晶溶剂置于反应釜内，在搅拌条件下，升温并保持反应釜内反应体系回流，持续恒温搅拌以使晶型完全转化后，冷却至室温，固液分离、取固体烘干，即得球状微晶盐酸土霉素；本发明还公开了含有该球状微晶盐酸土霉素的制剂及其制备方法，以及该制剂在以混饮或混饲方式治疗畜禽感染性疾病中的应用。本发明通过转晶技术将针状或棱状晶型的盐酸土霉素转变为球状微晶，制备方法耗时短、能耗低、操作简便，制得的盐酸土霉素引湿性小、附着力较低、溶水性高、稳定性高，在制备其制剂时，更易混合均匀，制得的制剂稳定性好，在机体内吸收快，休药期短。

技术领域

本发明属于兽用药物技术领域，具体涉及一种引湿性小的球状微晶盐酸土霉素、制剂及其制备方法与应用。

背景技术

随着畜牧业向现代化、集约化和规模化发展，畜禽养殖密度增大，流动频繁，为动物疾病流行传播创造了条件，造成了动物发病率、死亡率提高以及生产性能下降。盐酸土霉素(oxytetracyclin HCl)是一种四环素类广谱抗生素，可与细菌核糖体30S亚基上的受体结合，干扰tRNA和mRNA形成核糖体复合物，阻止肽链延长而抑制蛋白质合成，从而使细菌的生长繁殖迅速被抑制。盐酸土霉素对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，临床上主要用于治疗猪、鸡敏感大肠埃希菌、沙门氏菌、巴氏杆菌及支原体引起的感染性疾病。

盐酸土霉素的固态形式具有多晶型性，针状晶体和棱状晶体是两种已知的晶型，国内生产的盐酸土霉素原料均为这两种晶型，其缺点：一是具有吸湿性，吸湿性为10～12％，稳定性差，导致原料及其制剂(如：盐酸土霉素可溶性粉)出现潮湿、结块的现象，影响药物的药效；二是具有静电性能，其附着力较高，流动性不好，在制备可溶性粉的过程中，不能保证主药与辅料充分混合均匀。

为了解决盐酸土霉素吸湿性问题，美国专利“Non-hygroscopic AntibioticSalt”中公开了一种制备非吸湿性盐酸土霉素的方法，将盐酸土霉素置于乙醇、丁醇、乙醇与丁醇的等体积混合物、或乙醇和丙酮的等体积混合物中进行回流，然后依次经降温、过滤、烘干处理。用这种方法所得到的盐酸土霉素吸湿性小，但这种方法所得的盐酸土霉素晶型不确定，环境等因素会影响产品的性质，致使产品一致性难以保证。

为了改善盐酸土霉素流动性，波兰专利“Sposób otrzymywania chlorowodorkuoxytetracykliny onasypowym/0,6kg/litr”中公开了一种制备流动型盐酸土霉素的方法，以已知方式从发酵液中获得土霉素碱或盐酸盐，悬浮在两种溶剂的混合物中，其中一种溶剂是含有最多5个碳原子的脂肪醇，第二种是脂肪酮，并指出溶剂及其浓度是晶体性质的决定性因素，因为溶剂决定了产品在结晶过程中的晶型。该方法的具体步骤如下：将适量一定浓度的土霉素二水合物悬浮在由异丙醇和丙酮等体积组成的混合物中，然后通过加入浓盐酸使其溶解，并通过脱色碳和硅藻土过滤，将滤液于恒温(67℃)下回流1小时，滤出分离的晶体，用少量丙酮洗涤，然后在约45℃的温度下真空干燥2小时，即得。此方法从提高流动性和堆积密度的角度出发，主要考虑的是得到的盐酸土霉素适合制备药物制剂，并未考察盐酸土霉素的稳定性，而好的流动性和高的堆积密度可能意味着粒径的细化，并不一定稳定。

另外，关于盐酸土霉素的制剂，2017年版兽药质量标准中记载有可溶性粉剂的制备方法，其配方简单，但由于传统的原料及制剂工艺无法保证该产品在临床使用过程中的稳定性，放置过程会出现沉淀，致使药物摄入量不足、药物变质，无法发挥药物的抗菌作用，从而迫使用药量加大，造成药物残留，最终造成食品安全问题。目前，市面上的盐酸土霉素制剂普遍存在产品稳定性差的问题，且其水溶液稳定性也差，久置易变质，不利于临床饮水使用。

总之，目前市场上的盐酸土霉素仍存在晶型不定、大小不一、吸湿且流动性差的问题，严重制约了盐酸土霉素制剂产品的质量，也影响了盐酸土霉素的应用效果。

发明内容