[发明专利]一种核苷类化合物盐的晶型

说明书

本发明提供了一种核苷类化合物盐的晶型，属于医药技术领域。所述核苷类化合物为化合物ATV014，本发明重点考察了化合物ATV014是否存在多种固体形态，意外的，我们发现了化合物ATV014存在多种稳定的固体形态，包括：ATV‑014盐酸盐晶型I、ATV‑014盐酸盐晶型II、ATV‑014盐酸盐晶型III、ATV‑014盐酸盐晶型IV、ATV‑014氢溴酸盐晶型I、ATV‑014对甲苯磺酸盐晶型I。本发明所提供的化合物ATV014盐的晶型具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种核苷类化合物盐的晶型。

背景技术

新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS和MERS类似，SARS-CoV-2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA5′末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA依赖性RNA聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白3CLpro、PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。

通过申请人前期对瑞德西韦及其前药化合物GS-441524的研究(Li,et al.,J.Med.Chem.2020)，发现化合物GS-441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS-441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS-441524在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。

化合物GS-441524其结构如下所示：

式ATV014所示化合物是化合物GS-441524的一种衍生物，经发明人研究发现，式ATV014所示化合物相比化合物GS-441524具有更好的活性和生物利用度。

化合物ATV014其结构如下所示：

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。

本发明通过对化合物ATV014进行大量实验研究，得到了该化合物及其盐的新晶型，该新晶型具有稳定性好，光照高温高湿条件下稳定，制备工艺简单易操作等优越性质，在工业生产中具有优越性。对化合物ATV014新晶型的研究，提供了提高该医药产品整体性能(如易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期)的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品时可用的材料品种，对药物研发至关重要。

发明内容

发明概述