[发明专利]一种琥珀酸亚铁四水合物晶型、其制备方法、包含该晶型的原料组合物及其用途

说明书

本发明公开了一种琥珀酸亚铁四水合物晶型，所述琥珀酸亚铁四水合物晶型的X射线粉末衍射图中，以度表示的2θ衍射角在约11.98、16.56、19.28、21.24、23.84、25.62、30.68、37.04、38.54处有明显的特征吸收峰。一种原料组合物，包括琥珀酸亚铁四水合物晶型、保护剂、抗氧剂和致孔剂。一种药物组合物包括药物有效量的所述原料组合物以及药学上可接受的赋形剂。该琥珀酸亚铁四水合物晶型，其在肠液pH中溶出较快，提高了药物的生物利用度，并且保存了亚铁的稳定性的优势；并将琥珀酸亚铁四水合物晶型制备成原料组合物，进一步提高原料药的稳定性，使得其不易被氧化，能够在常规环境下长期保存。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸亚铁四水合物新的晶型、其制备方法、包含该晶型的原料组合物及其在药物制剂中的应用。

背景技术

琥珀酸亚铁为一种相对稳定的琥珀酸与亚铁的络合物，不易被氧化，比起三价铁，亚铁刺激性小，不容易引起胃肠道刺激等副作用。琥珀酸亚铁传统晶型为琥珀酸亚铁的碱式盐(FeC₄H₄O₄)4.Fe(OH)₂，虽然其性能相对稳定，亚铁在贮存过程中不易氧化，但是其溶解度低，在肠液中几乎不溶，导致制剂生物利用度低，临床研究数据表明琥珀酸亚铁的碱式盐的生物利用度仅有16％，需要多次、高剂量服药，才能达到目标血药浓度要求。

专利CN 101205180A公开了一种统琥珀酸亚铁的制备工艺，其为传统的琥珀酸亚铁碱式盐制备方法，未能获得溶解度较高的琥珀酸亚铁晶型。

本发明中涉及的琥珀酸亚铁四水合物晶型，解决了现有琥珀酸亚铁的溶解度问题，且保存了亚铁的稳定性特性，并将其制备成的原料组合物，最终制备成缓释制剂、速释制剂等。

发明内容

为了解决目前琥珀酸亚铁碱式盐的溶解度低，生物利用度低的问题，本发明的目的是提供一种琥珀酸亚铁四水合物晶型，其在肠液pH中溶出较快，提高了药物的生物利用度，且保存了亚铁的稳定性优势；为此，本发明还提供了上述琥珀酸亚铁四水合物晶型的制备方法，及包含该晶型的原料组合物和其用途。

为了实现上的目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种琥珀酸亚铁四水合物晶型，所述琥珀酸亚铁四水合物晶型的X射线粉末衍射图中，以度表示的2θ衍射角在约11.98、16.56、19.28、21.24、23.84、25.62、30.68、37.04、38.54处有明显的特征吸收峰。

具体地，所述琥珀酸亚铁四水合物晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

本发明的第二方面，提供一种上述琥珀酸亚铁四水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

S1、将六水合丁二酸钠和七水合硫酸亚铁分别溶于水中，得到六水合丁二酸钠溶液、七水合硫酸亚铁溶液；

S2、将六水合丁二酸钠溶液缓慢滴加至七水合硫酸亚铁溶液中，在惰性气体保护下反应，反应时，调节反应溶液pH至4.0-4.8，反应温度为70-80℃，反应完成后，再进行降温结晶处理，得到结晶液；

S3、将结晶液经过滤处理，滤出物经同温的去离子水和乙醇洗涤，再经真空干燥，即得琥珀酸亚铁四水合物。

具体地，所述步骤S2中，在进行降温结晶处理时，先将反应溶液温度降至55-65℃，再以18-22℃/h的降温速率将反应溶液的温度逐级降温至25-35℃。

具体地，所述步骤S1中，六水合丁二酸钠和七水合硫酸亚铁的质量比为1：(0.9-1.1)。

本发明的第三方面，提供一种原料组合物，包括权利要求1或2所述的琥珀酸亚铁四水合物晶型80-120份、保护剂80-120份、抗氧剂0.1-0.3份和致孔剂5-15份。