[发明专利]一种吉非替尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成和药物化学领域，涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。该方法由2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉丙氧基)苯甲腈在水中与连二亚硫酸钠发生还原反应，反应完毕，经固液分离，分别对滤饼及滤液进行后处理，合并后处理后的有机相，通过浓缩、加入一定量的有机溶剂，以结晶的方式，经济、绿色、安全地制备吉非替尼中间体。本发明操作简便，条件温和，产品可高收率及高纯度的获得。

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学领域，具体涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，对EGFR-TK的抑制作用可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼结构式如下：

分子式：C22H24ClFN4O

分子量：446.90

CAS：184475-35-2

吉非替尼片由英国阿斯利康公司研制开发，2002年首次于日本上市，2003年在美国获批，2004年国内批准进口，吉非替尼在中国获批的临床适应症为表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

吉非替尼已被《中国临床肿瘤协会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》、《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2020.V1)》等指南推荐，作为EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，已进入2019年国家乙类医保和2018年国家基药目录。

自2018年11月第一批“4+7”试点拉开集采序幕以来，截止目前为止，“降成本，提质量”已成为各大药企打开新的医药研发的思路。原料药作为成品药的主要成分，其生产成本的控制已然成为了药品成本控制的主要战场。因此，在仿制药开发过程中，如何提升工艺稳定性、总收率、降低三废排放等成为了成本控制必须要攻克的堡垒。

目前，吉非替尼的制备工艺路线一共有三条：

路线一：

化合物专利CN1182421A公开了以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮作为起始原料，经脱甲基、羟基保护、氯代、缩合、羟基脱保护、缩合及精制步骤获得吉非替尼。该工艺路线使用的起始物料市场可及性差，同时工艺中使用了一些难以回收利用的试剂溶剂，合成线路长，环境污染大，操作复杂，总收率低，不适合工业化生产。在现阶段集采大背景下，难以将成本控制在有市场竞争力的范畴内。

路线二：

制备方法专利CN102030722B公开了以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛作为起始原料，首先制得3-羟基-4-甲氧基苯腈，然后经醚化、硝化、还原、水解、环合、氯化后得，最后与3-氯-4-氟苯胺发生胺化，获得吉非替尼，专利实施例公布的批量为当前查询的文献公布的生产批量的最大值(投料约50kg)，工艺路线中的关键中间体目前市场供应充足，可作为开发大规模工业化生产吉非替尼原料药的工艺参考。

路线三：

制备方法专利WO2005023783A1公开的合成路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，制备氰基中间体，醚化、硝化，还原，Dimroth重排反应来合成吉非替尼，关键中间体4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯腈的制备过程中需要蒸馏DMF，然后萃取，结晶，工艺操作难度大。另外，关键起始物料(CAS号727658-04-0)仅1家供应商，起始物料市场可及性差，不适宜作为大生产工艺。