[发明专利]一种聚乙二醇基粘合剂及其制备方法以及应用

说明书

本发明提供了一种聚乙二醇基粘合剂，由邻苯二醛封端的多臂聚乙二醇和明胶制备而成。本发明利用邻苯二醛封端的聚乙二醇(4armPEG‑OPA)与明胶水溶液交联成胶，用于破损硬膜(硬脑膜和硬脊膜)的快速封堵与修复，防治脑脊液漏的同时预防硬膜外纤维化。本发明所使用的主要原料聚乙二醇、明胶已被FDA批准在临床使用。该粘合剂具有良好的生物相容性，可生物降解性和良好的机械性能，同时具有低溶胀率，不引起组织神经受压。

技术领域

本发明属于生物技术技术领域，具体涉及一种聚乙二醇基粘合剂及其制备方法以及应用。

背景技术

硬膜，作为脑或脊髓表面被膜的最外层，是一层结缔组织纤维膜。硬膜的组织结构是由高度定向的胶原组织构成，基质细胞是纤维细胞。硬膜，作为一层保护性结构，其破损的常见原因有：外伤(骨折块刺穿导致硬膜缺损，80％)、医源性(硬膜内肿瘤的切除、神经外科手术并发症，16％)等。硬膜的机械强度是这三层中最大的，当硬膜破损时常常伴有脑脊液渗漏。脑脊液产生的后果包括直接后果和间接后果。直接后果包括体位性头痛、假性硬膜囊肿形成、硬膜瘘、脑疝/脊髓疝、切口愈合困难、切口感染、脑膜炎和颅内出血、硬膜外纤维化加剧等。间接后果包括住院时间延长、医疗花费增加、长期卧床导致的相关并发症(坠积性肺炎、褥疮、下肢深静脉血栓、尿路感染)。因此，积极治疗硬膜破损，防治脑脊液漏是十分必要的。

目前针对硬膜缺损，临床上的治疗措施主要以缺损区域缝合为主。但该治疗方法存在以下4个缺陷：①部分缺损区域位置较偏(如神经根袖或腋窝处the nerve rootsleeve or axilla)，无法缝合或对缝合技术要求高；②缝合缺损硬膜理论上可能导致相关神经或脊髓继发性狭窄；③无论选用何种缝合针都无法避免针孔导致的脑脊液漏；④硬膜的缝合还可能将硬膜缺损区的低压转为高压造成持续性脑脊液漏。因此，针对硬膜缺损导致的脑脊液漏，硬膜的水密性闭合(watertight closure)是根本的治疗方案。为了达到水密性闭合，临床上采用的方案分为修复和不修复两种：修复的策略为缝合线缝合与组织凝胶联合使用，不修复的方案为单纯使用组织凝胶密封硬膜。针对是否修复，临床上的决策存在一定的争议。曾经认为缝合是硬膜缺损治疗的金标准，但近年来文献调查认为不修复硬膜的远期临床疗效甚至优于缝合组。通过详细对比相关文献，认为缺损在5mm范围内时建议不修复，超过5mm时，可以考虑修复。因为缺损较大时，发生脊髓神经疝的可能性大。目前研究的粘合剂种类主要包括生物聚合物(蛋白类、多糖类、聚合物仿生等)和合成聚合物(聚乙二醇、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯等)两大类。它们有各自的优缺点：比如生物聚合物的生物相容性良好、可降解，但可能存在免疫原性、传播疾病风险；合成聚合物类的机械性能较好、非免疫原性，但可能不可降解或降解产物有毒等。组织凝胶的选择，目前国内用于临床的产品主要以纤维蛋白胶为主，国外的产品还包括Duroseal、Coseal、Adherus、CyanoacrylicAcid Octyl Ester等。目前这几类产品不管是临床实验效果观察还是实验室研究，结果都证实他们的密封效果均不能令人满意，原因主要包括粘合剂强度机械性能低、材料的溶胀率较高、材料硬度过大等。因而制备一种具备良好的机械性能兼具低溶胀率的软性硬膜密封剂是目前的研究热点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚乙二醇基粘合剂及其制备方法以及应用，本发明提供的聚乙二醇基粘合剂成交速度快，成胶机械性能好，黏附性能佳、溶胀率低，可用于封堵硬膜破损，避免脑脊液漏。

本发明提供了一种聚乙二醇基粘合剂，由邻苯二醛封端的多臂聚乙二醇和明胶制备而成。

优选的，所述邻苯二醛封端的多臂聚乙二醇具有式(I)、式(II)和式(III)结构中的任一种；

其中，c为聚合度，1≤c≤250；

d为聚合度，1≤d≤166；

e为聚合度，1≤e≤125；

R为