[发明专利]具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，所述化合物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：，式中，R₁代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基，本发明提供的化合物具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，故常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。

人体内组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，简称HDACIs，是一类化合物，有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能。HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC活性，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。

因此，迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的化合物，制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，该化合物具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

第一方面，本发明提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：

；

式中，R₁代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；其中，当所述R₁代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C₁～C₁₀的烷基、C₃～C₁₀的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、或。

本发明提供的化合物具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

式中， R₁的定义同第一方面对R₁的定义；

S1、中间体IV的合成：化合物II与化合物III在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；

S2、中间体Ⅵ的合成：中间体IV与化合物V在第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；