[发明专利]子宫内膜癌的生物标记物和其应用

说明书

本发明提供了表明子宫内膜癌的生物标记物，所述标记物包括以下lncRNA中的一个或其任意组合物：LOC100190940、C20orf56、LOC100144604、LOC151534、LOC727677、FLJ35390和LOC158572。本发明还提供了采用所述生物标记物诊断子宫内膜癌的方法。本发明还提供了包含所述生物标记物的诊断子宫内膜癌的试剂盒和基因芯片，及其制备方法。

技术领域

本发明涉及分子生物学和疾病诊断试剂制备领域。具体的，本发明涉及子宫内膜癌的长链非编码RNA生物标记物，以及所述长链非编码RNA在制备用于诊断或检测子宫内膜癌的试剂盒或基因芯片的应用。

背景技术

子宫体子宫内膜癌(Uterine Corpus Endometrial Carcinoma,UCEC)简称为子宫内膜癌，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，占我国女性生殖系统恶性肿瘤的20％～30％，排第二位。据最新数据统计，2018年全球新发病例数38.2万和死亡9万例，我国UCEC发病率为63.4/10万，发病率逐年上升且发病年龄逐渐低龄化，死亡率为21.8/10万，已严重影响女性身心健康。

1983年，Bokhman教授最早提出按照组织病理学特征将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，占全部UCEC的65％，该型多为子宫内膜样腺癌，肿瘤组织分化程度好，对孕激素治疗效果好，预后较好。Ⅱ型子宫内膜癌为非雌激素依赖型，绝经后女性常见，病理形态少见，多为低分化肿瘤，包括透明细胞癌、浆液性癌及黏液腺癌等，肿瘤恶性程度高，常出现淋巴结转移、远处转移和深肌层浸润，预后较I型差。确诊UCEC需要结合患者病史、临床症状和体征、实验室检查、影像学检查等，有诊断金标准的检查是分段诊刮+宫腔镜子宫内膜组织病理活检，但此操作属有创检查并有一定的风险性，且可能因组织取样大小或位置达不到检测标准以及存在肿瘤异质性等问题出现单次检测无法明确诊断，也难以做到通过多次取样进行动态监测病情的目的。影像学检查中还存在盆腔MRI价格昂贵、CT仪器存在放射性损伤等问题。UCEC临床常用的辅助诊断的血清肿瘤标志物有CA125、CA199、HE4。它们的检测特异性和敏感度均不高，对于早期肿瘤的检出率低。

综上，目前已有的检查对UCEC肿瘤的临床诊断价值比较局限，缺乏早期筛查UCEC及其癌前病变的检查手段。因此，迫切需要挖掘并寻找到有效的非侵袭性的生物标志物，为UCEC肿瘤的早期诊断及治疗、预后判断等多方面提供依据。

长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)作为竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)的一员，发挥着调控基因的表达和参与细胞和组织发生发展过程的作用。LncRNA是长度大于200个核苷酸、缺少开放阅读框架且无编码蛋白能力的内源性RNA，可以提供与蛋白质结合的多个位点、或通过碱基互补配对原则与DNA、RNA相互作用，参与多种生物学过程的调控。绝大部分的lncRNA不合成蛋白质，也不编码基因，却以RNA的形式参与了染色质重塑、组蛋白修饰、基因转录后调控、剪切修饰等调控过程，还能形成核酸蛋白质复合体或成为小分子RNA，发挥其生物学功能。研究表明，lncRNA作为人类基因组中一类重要的表观遗传调控因子，通过表观遗传转录调控以及转录后调控等多种机制调控癌基因和抑癌基因的表达，使基因激活或沉默；也可以作为一种竞争性内源性RNA(ceRNA)与miRNA调控作用，调节靶基因的表达水平，并在肿瘤的发生过程中发挥重要作用。

提高子宫内膜癌的生存率、降低死亡率的重要手段在于早诊断和及时治疗。本领域还需要一种对子宫内膜癌的诊断，特别是通过特异性相关RNA的表达水平来对子宫内膜癌进行准确和快速的检测或预测的方法、试剂盒或基因芯片。

发明内容

本发明提供了表明子宫内膜癌的由lncRNA组成的生物标记物。本发明提供了检测所述生物标记物的lncRNA的水平变化来诊断受试者是否患有子宫内膜癌或处于发生子宫内膜癌的风险中的方法以及用于这些方法的试剂盒或基因芯片。