[发明专利]抗-CD19抗体和磷酸肌醇3-激酶抑制剂的组合及其用途

说明书

本公开描述了用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗‑CD19抗体和磷酸肌醇3‑激酶抑制剂的药物组合。

本申请是申请日为2016年8月18日、申请号为201680048061.2、发明名称为“组合及其用途”的专利申请的分案申请。

技术领域

本公开涉及用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/ 或急性成淋巴细胞性白血病的抗-CD19抗体和磷酸肌醇3-激酶抑制剂的药物组合。

背景技术

B细胞是在体液免疫应答中发挥重要作用的淋巴细胞。它们产生于大多数哺乳动物的骨髓中，占循环淋巴液(circulating lymphoid pool) 的5-15％。B细胞的主要功能是制备针对各种抗原的抗体，并且是适应性免疫系统的必要组成部分。

由于它们在调节免疫系统中的关键作用，B细胞的失调与各种疾病如淋巴瘤和白血病有关。这些疾病包括非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)，慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)和急性成淋巴细胞性白血病(“ALL”)。

NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(U.S.)，发病率预计在65,000/年，死亡人数大约为20,000(美国癌症协会(American Cancer Society)，2006；和SEER CancerStatistics Review)。该疾病可能在所有年龄发生，通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类法，其将NHL 组织成前体和成熟的B-细胞或T-细胞赘生物。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性(indolent)的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴样组织) 和边缘区；惰性包括大约50％新诊断的B-细胞NHL患者。侵袭性NHL 包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞(DLBL、DLBCL或DLCL)(所有新诊断的患者中40％具有弥漫性大细胞)、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应，大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活率的改善。在无症状的患者中，“观察并等待”是可接受的，直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进，疾病可以转化为更加侵袭性的组织型(histology)。中位存活期为 8-10年，惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更多次治疗。对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗在历史上已经结合化学疗法进行。最常用的药物包括：环磷酰胺、长春新碱和强的松(CVP)；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)。大约70％到80％的患者将会对其初始的化疗有反应，缓解时间将会持续2-3年的量级。最终大多数患者会复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)的发现和临床使用已经提供了响应和存活率的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP(R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP (R-CVP)。干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗，但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的，目前获准作为惰性(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL(弥漫性大B 细胞淋巴瘤)二者的一线治疗。但是，抗-CD20单克隆抗体(mAb) 有明显的局限性，包括原发性耐药(复发惰性患者中50％响应)、获得性耐药(再治疗时50％响应率)、罕有完全响应(复发群体中2％完全响应率)和连续的复发模式。最后，许多B细胞并不表达CD20，因此许多B-细胞障碍使用抗-CD20抗体疗法是不能治疗的。