[发明专利]一种5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物及其季铵盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑取代‑2,3‑吡啶二羧酸酯化合物及其季铵盐的制备方法，包括：S1、在溴酸盐水溶液和催化剂存在下，将式(I)所示结构化合物及有机溶剂进行第一接触，得到混合物；S2、将溴素和硫酸同时加入步骤S1得到的混合物中，进行二次接触混合反应，得到如式(III)所示5‑取代‑2,3‑吡啶二羧酸酯化合物；式(I)、式(III)结构式如下：其中，R₁和R₂各自独立地选自C₁‑C₈的烷基。该方法采用溴酸盐、溴素作为溴化试剂，硫酸和溴酸盐能够把体系中生成的氢溴酸又氧化成了溴素继续参与反应，在减少溴素量基础上，通过溴酸盐和硫酸提高溴原子利用率，反应条件更温和，降低原料成本，减少污染环境。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体而言，涉及一种5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物及其季铵盐的制备方法。

背景技术

5-溴-2,3-吡啶二羧酸酯是制备咪唑啉酮类除草剂甲氧咪草烟的重要中间体，咪唑啉酮类除草剂是一种含吡啶环的咪唑啉酮除草剂，其作用机制主要抑制乙酸羟酸合成酶(AHAs)的活性，影响支链氨基酸-缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸的生物合成，最终破坏蛋白质的合成，干扰DNA合成及细胞分裂和生长。该类除草剂可有效防治大多数一年生禾本科与阔叶杂草，如野燕麦、稗草、狗尾草、金狗尾草和看麦娘等。

目前制备5-溴-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物的方法，通常是采用Br₂、NBS、 DDH等溴化试剂，在引发剂或者光照的条件下进行溴化，但上述存在反应收率低，操作繁琐或使用价格昂贵的溴代试剂、同时大部分溴代试剂的利用率偏低，易产生腐蚀性的溴化氢气体等问题，不利于工业化生产。

已知的制备5-溴-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物的方法多采用液溴或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)为溴化试剂，例如EP0434965A，US5288866，CN1190094A 中公开了采用NBS作为溴化试剂，偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂的方法进行吡啶侧链5-位甲基的溴化。WO2010055139A1，EP3782985A1中公开了采用液溴为溴化试剂，偶氮二异丁腈为引发剂的方法进行吡啶侧链5-位甲基的溴化。 CN105777623A中公开了亚硫酸氢盐和溴酸盐进行吡啶侧链5-位甲基的溴化。 WO2018091964A中公开了过氧单硫酸钾和溴化钠进行吡啶侧链5-位甲基的溴化，专利CN107216286B中公开了采用溴化钠和溴化氢进行溴化。以上方法的缺点是采用NBS或液溴作为溴化试剂制备吡啶侧链甲基溴化，反应过程中需要的溴化试剂量大，溴原子利用率低，操作复杂，溴素反应释放的溴化氢气体易腐蚀设备，工艺三废量大，工业化操作较为困难。

发明内容

本发明旨在提供一种5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物及其季铵盐的制备方法，该方法采用溴酸盐、溴素作为溴化试剂，提高了溴原子利用率，降低了原料成本，减少了污染环境。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种式(III)所示的 5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

S1、在溴酸盐水溶液和催化剂存在下，将式(I)所示结构的化合物及有机溶剂进行第一接触，得到混合物；

S2、将溴素和硫酸同时加入所述步骤S1得到的混合物中，进行二次接触混合反应，得到如式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物；

所述式(I)、式(III)的结构式如下：

其中，R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₈的直链或支链烷基；X选自溴或氯。