[发明专利]逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用

说明书

本发明公开了一种逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用。本发明通过体外和体内全基因组CRISPR/Cas9文库筛选，确定了FGFR4是乳腺癌抗HER2治疗耐药的一个重要驱动基因。抑制FGFR4可以显著增强乳腺癌对抗HER2治疗的敏感性。机制上，乳腺癌耐药细胞中的RNA m6A低甲基化修饰水平介导了FGFR4上调，FGFR4通过磷酸化GSK‑3β并激活β‑catenin/TCF4信号，从而驱动乳腺癌对抗HER2治疗的耐药性。此外，通过患者来源的异种移植和类器官的药敏试验，我们发现抗FGFR4和抗HER2治疗耐药性乳腺癌具有的协同效应。这些结果明确了抗HER2治疗耐药的机制，并提供了一种通过抑制FGFR4克服乳腺癌对抗HER2治疗耐药的新策略。

技术领域

本发明涉及乳腺癌治疗领域，特别涉及一种逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用。

背景技术

人类表皮生长因子受体2(HER2)的扩增和/或过表达发生在14–30％的乳腺癌病例中，这些病例被定义为HER2阳性乳腺癌；该亚型与较差的生存结果相关。曲妥珠单抗(也称为Herceptin)是第一种抗HER2的人源性单克隆抗体，可显着延长早期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存期。尽管曲妥珠单抗疗效显著，但抗HER2耐药性已成为HER2阳性乳腺癌患者治疗失败的主要原因。曲妥珠单抗耐药在接受辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者中很常见，HERA试验中曲妥珠单抗治疗后1年复发率接近15％，10年复发率超过31％。用曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期约为11个月，大多数患者在接受曲妥珠单抗治疗后一年内出现继发性耐药。虽然已经开发出一系列抗HER2药物并进入临床应用，但仍有一部分患者存在耐药性。目前迫切需要阐明抗HER2耐药的潜在分子机制，并制定新的治疗策略来克服耐药性。

先前的研究已经揭示了HER2阳性乳腺癌中抗HER2耐药的几种分子机制。首先，HER2的细胞外结构域上曲妥珠单抗结合位点的丧失。例如，p95 HER2截短蛋白或MUC4过表达分别导致曲妥珠单抗结合位点的丧失并随后保护HER2免于在膜外被结合阻断。其次，HER2下游通路的持续性激活是由乳腺癌细胞中下游信号组分的失调引起的，包括PIK3CA突变或PTEN丢失。第三，受体酪氨酸激酶(RTK)的增强表达导致旁路信号传导途径的代偿性激活。例如，IGF1R表达在抗HER2耐药乳腺癌中上调，并在HER2阻断后维持细胞内信号通路激活。第四，肿瘤免疫浸润(TIL)，包括淋巴细胞，树突状细胞和自然杀伤细胞，也参与抗HER2治疗的耐药作用。例如，内吞作用通过降低ADCC介导作用降低对曲妥珠单抗阻断的反应。尽管如此，乳腺癌中引发抗HER2耐药的分子机制的完整图景仍不清楚。针对这些靶标开发的大多数抑制剂在临床试验中未能克服抗HER2耐药。此外，缺乏准确预测新辅助和辅助抗HER2治疗后患者的治疗反应和复发风险的生物标志物。因此，在全基因组水平上鉴定出全新有效的耐药性靶点，为抗HER2治疗耐药的患者提供新的治疗策略是一项迫在眉睫的任务。

发明内容