[发明专利]一种增加奥沙利铂治疗结直肠癌敏感性的方法

说明书

本发明涉及一种增加奥沙利铂治疗结直肠癌敏感性的方法。具体地，本发明涉及一种促进受试者癌症化疗(奥沙利铂)敏感性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的阿瑞匹坦或SR140333。进一步的，本发明涉及一种治疗结直肠癌的药物组合物，其包含阿瑞匹坦或SR140333和化疗药物奥沙利铂，以及任选的药学上可接受的载体。

本申请为申请号为202110247416.3、申请日为2021年03年05日、发明名称为“神经激肽1受体拮抗剂在结直肠癌中促进化疗敏感和逆转化疗耐药的作用”的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及结直肠癌治疗中促进化疗敏感的方法，以及涉及一种含有神经激肽1受体拮抗剂的药学产品。

背景技术

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)在女性和男性中分别被诊断为第二和第三大最常见的癌症，并且死亡率逐渐增加^[1]。自1995年以来，尤其是50岁以下的年轻成年人的发病率每年以2.2％的速度增长^[2]。使用当前的标准疗法，包括手术，化学疗法和放射疗法，CRC患者的5年相对生存率是65％，但是，对于IV期疾病的CRC患者，这一比例下降到12％^[3]。因此，了解CRC的发病机理和开发新疗法代表了CRC患者尚未满足的临床需求。

P物质(Substance P，SP)是速激肽家族中第一个被鉴定的成员，在中枢神经系统和周围神经系统中分布广泛。SP调节各种生理和病理过程，例如疼痛、胃运动、炎症、免疫调节、呕吐和抑郁^[4-7]。对SP的生物学反应是由神经激肽受体(Neurokinin receptors，NKRs)介导的，NKRs包括神经激肽1受体(NK-1R)、神经激肽2受体(NK-2R)和神经激肽3受体(NK-3R)等是G蛋白偶联受体家族的成员，其中NK-1R对SP的亲和力最高^[8,9]。NK-1R拮抗剂已在临床上用于治疗癌症化学疗法引起的恶心和呕吐^[10]。

显而易见的是，SP/NK-1R复合物在包括结肠癌在内的多种癌症类型中具有致癌作用^[11-22]。NK-1R优先在溃疡性结肠炎后来发展为结肠癌的患者的结肠上皮细胞中上调^[23]。也有报道与相邻的正常组织相比，SP和NK-1R在CRC肿瘤组织中的表达升高^[24]。NK-1R拮抗剂在人结肠癌细胞中显示出抑制肿瘤生长和诱导细胞凋亡的作用^[25-28]。但是，NK-1R拮抗剂在癌细胞中功效的分子机制仍未得到很好的描述。尽管最近的一项研究报道了NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦 (Aprepitant)在人结肠癌细胞中的细胞毒性是通过抑制经典的Wnt途径介导的，但Aprepitant的疗效与基础Wnt活性无关^[26]，暗示了其他相关途径。因此，本发明的发明人决定进行深入的机制描述，以了解人类结肠癌细胞对NK-1R拮抗剂的敏感性。

发明内容

为了应对癌症患者化学治疗易产生耐药的问题，本发明的发明人研究发现 NK-1R拮抗剂在结直肠癌中促进化疗敏感和逆转化疗耐药的作用。具体而言， NK-1R拮抗剂在CRC细胞中诱导的凋亡是通过诱导内质网(Endoplasmic reticulum，ER)应激(UPR的PERK-eIF2α-ATF4分支)和通过抑制ERK信号传导而失去c-Myc蛋白稳定性来介导的。有吸引力的是，NK-1R拮抗剂通过 ER应激和c-Myc降解介导的治疗益处的新机制，在体外和体内改善了化疗敏感和化疗耐药的CRC细胞对化学疗法的细胞反应。这一发现扩展了对癌细胞中 NK-1R下游细胞内信号传递的理解，更重要的是支持NK-1R拮抗剂与化学疗法联合应用，作为治疗化疗敏感和化疗耐药人类CRC的新疗法。

因此，本发明一方面提供了一种促进CRC受试者癌症化疗敏感性或逆转受试者癌症化疗耐药性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的NK-1R拮抗剂。