[发明专利]培唑帕尼-槲皮素共晶及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了培唑帕尼‑槲皮素共晶及其制备方法和用途。所述共晶是由培唑帕尼和槲皮素形成的共晶，在使用Cu‑Kα辐射测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.3°±0.2°、7.6°±0.2°、12.6°±0.2°、15.3°±0.2°、17.7°±0.2°、20.0°±0.2°处具有特征衍射峰。本发明的培唑帕尼‑槲皮素共晶，稳定性好，在加速条件下(40℃、75％RH)至少10天不发生晶型转变。制备方法简单，可以放大工业生产。引入槲皮素，使得培唑帕尼‑槲皮素共晶的溶解度明显高于培唑帕尼单体。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及培唑帕尼-槲皮素共晶及其制备方法和用途。

背景技术

肾细胞癌(简称肾癌)是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，是我国泌尿生殖系统肿瘤中第二大肿瘤。培唑帕尼是葛兰素史克公司研发的用于治疗晚期肾细胞癌的一线药物，是一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。据报道，培唑帕尼常因不良反应停药，肝毒性是常见不良反应之一。对于使用培唑帕尼治疗肿瘤产生的严重级别肝毒性，需要降低给药剂量或者服用保肝药予以预防。除此之外，培唑帕尼属于难溶性药物，生物利用度仅为21％。

槲皮素是一种具有良好生物活性的天然产物，是一种膳食多酚，具有清除自由基的能力，还可以诱导抗氧化和解毒酶的活化，从而保护细胞免受致癌化合物的氧化损伤。槲皮素主要以糖苷的形式存在于蔬菜、水果、茶和葡萄酒等中，与合成药物分子相比，其来源广泛，安全易得。槲皮素在治疗糖尿病、高血压病、抗衰老、镇痛功效等方面已经获得广泛的认可。近期，越来越多的文献报道槲皮素在癌症治疗上的应用，比如李伟等制备了槲皮素：金丝桃苷的组合物，其通过抑制特异性蛋白Sp1、Sp3和Sp4 mRNA的表达，展示其在肾细胞癌治疗中的生物活性(Li W.,Liu M.,Xu Y.F.,et al.Combination of quercetin andhyperoside has anticancer effects on renal cancer cells through inhibition ofoncogenic micro RNA-27a[J].Oncology Reports,2014,31,117-24.)。除此之外，张娟等人综述了槲皮素及槲皮素衍生物在不同药物性肝损伤的作用机理，展现了槲皮素在护肝及治疗药物性肝损伤的作用。(张娟,毛文静,白庆云.槲皮素及其衍生物防治肝损伤作用及机制的研究进展[J].中草药,2021,52(23):7348-7357.)。

药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质、提高生物利用度及改善临床治疗效果的固体技术。现有技术对于培唑帕尼共晶的报道较少。因此开发一种溶解度好且具有协同治疗效果的培唑帕尼共晶产品具有重要的意义。通过引入槲皮素，可以提高培唑帕尼的生物利用度以及有望降低肝损伤的副作用，以达到最佳的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提出一种培唑帕尼-槲皮素共晶及其制备方法。培唑帕尼-槲皮素共晶由培唑帕尼和槲皮素组成，相对于培唑帕尼单体具有更高的表观溶解度。同时该共晶具有优良的稳定性。相对于培唑帕尼单体，在共晶中引入具有一定的护肝及治疗药物性肝损伤作用的槲皮素，可降低培唑帕尼的肝毒性的影响。共晶可制备成不同种剂型适用于不同的给药方式。

本发明的第一方面，提出一种培唑帕尼-槲皮素共晶，所述共晶是由培唑帕尼和槲皮素形成的共晶，在使用Cu-Kα辐射测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.3°±0.2°、7.6°±0.2°、12.6°±0.2°、15.3°±0.2°、17.7°±0.2°、20.0°±0.2°处具有特征衍射峰。

本发明的第二方面，提出一种培唑帕尼-槲皮素共晶的制备方法，所述共晶采用晶浆法制备得到，具体的制备方法如下：将培唑帕尼和槲皮素加入乙腈中，形成混悬液，搅拌反应，再取出混悬液，过滤，干燥后获取黄色固体即为培唑帕尼-槲皮素共晶。