[发明专利]透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用

说明书

一种透皮促渗组合物，用于提高噻吗洛尔的透皮吸收效果，其由白凡士林和蜡类物质组成，其中白凡士林用量为65wt％～98wt％，蜡类物质用量为2wt％～35wt％。本发明的透皮促渗组合物无需额外使用其他常规透皮促渗剂，就能在8小时内实现约92.61μg·cm^‑2的噻吗洛尔累计渗透量，促透皮吸收效果显著，对皮肤刺激性低，安全性更高。

本申请是依据申请日为2019年9月4日，申请号为201910846541.9，发明创造名称为“透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用”的原申请所提出的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种透皮促渗剂，尤其涉及一种主要由多种物质形成的组合物，利于药物透皮吸收，以及其在噻吗洛尔制剂中的应用。

背景技术

婴幼儿血管瘤(Infantile hemangiomas，IH)为全球最常见的儿童良性肿瘤之一，根据文献报道，普通新生儿血管瘤的发病率为1.1％～2.6％，早产儿可达10％甚至更高，女孩的发病率是男孩的3倍(中国口腔颌面外科杂志，2011，9(1)：61～67)。早期文献报道，大多数的婴幼儿血管瘤不需要接受治疗，但约有12％的高风险患者可能因影响器官功能甚至生命危险而必须接受治疗。目前鉴于IH对患儿生理及心理的潜在危害，尤其是特殊部位、特殊类型的IH，现今提倡血管瘤的治疗遵循美容原则：争取早期干预治疗，并根据发病部位和进展选择相应的个体化治疗方案，治疗以恢复正常皮肤色泽和质地为目标(中国口腔颌面外科杂志，2013，11(2)：161～164；上海口腔医学，2016，25(6)：744～747)。中国现在每年约有1500万的新生儿，据此保守估算国内每年新增的IH患儿超过20万人。

血管瘤为胚胎性良性肿瘤性畸形，具有血管内皮细胞增殖和增殖后自然消退的生物学特性，婴幼儿血管瘤在临床上主要表现为两个完全不同的阶段--增殖期与消退期。IH在患儿出生时可能并不明显，但在出生后不久进入增殖期，其最初的临床表现为红色小斑块或丘疹，在随后的6个月至1年时间内瘤体持续增大并逐渐稳定，在组织学上通常表现为血管内皮细胞过度分裂增殖、肥大细胞浸润及基底膜层增厚。IH于患儿1周岁左右开始进入漫长的消退期，此阶段可持续几年甚至十几年的时间，临床表现通常为瘤体生长逐渐停止，体积持续变小，患者皮肤开始皱缩并由鲜红色转为暗红色。与增殖期一样，消退期的IH也有不同程度的肥大细胞浸润，且消退完成后仍可能遗留色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积等现象，传统分类中的草莓状血管瘤、部分海绵状和部分混合型血管瘤均属此类，约占先天性皮肤血管病变的80％。血管瘤的病因及发病机制尚未完全明了，研究显示发病机制与CD31、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、核增殖抗原(proliferating nuclearantigen)及尿激酶等导致血管生成性及抗血管生成性因子间的失衡有关。另外内源性的皮质类固醇激素和葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter 1，GLUT1)在血管瘤的发生中也起作用。

噻吗洛尔自美国1978年批准用于治疗青光眼以来，其作为治疗小儿青光眼的一线用药，在小儿人群中的安全性已经得到验证(组织工程与重建外科杂志，2012，8(4)：208～212)，后来各国临床医生及研究者陆续报道了噻吗洛尔治疗IH安全、有效。鉴于噻吗洛尔的安全性和有效性，美国皮肤病医师协会、美国儿科医师协会将噻吗洛尔外用推荐为治疗浅表型局限性婴幼儿血管瘤(面积较小)的首选方案之一(J Pediatr OphthalmolStrabismus，2009，46(1)：12～18)。中国的临床专家也形成了专家共识(上海口腔医学，2016，25(6)：744～747)，具体的用药方法为：每天3次，间隔6～8h 1次(早、中、晚各1次)，将噻吗洛尔滴眼液(浓度为5mg/m1)滴在脱脂棉或1～2层纱布上(30～40μL/cm²)，使之均匀浸湿，敷于瘤体表面，保持湿润状态5～15min(根据瘤体厚度和治疗反应而定)。