[发明专利]一种退变髓核修复可注射水凝胶及其用途

说明书

本发明提供了一种含有8～12重量份的苯硼酸和环糊精接枝的明胶、1重量份的单宁酸和80～120重量份的水的水凝胶前驱体，以及该水凝胶前驱体固化而成的水凝胶，具有自愈合、可注射性能，在注射入退变髓核内部时，具有抑制炎症、促进髓核修复的作用，进一步复合载姜黄素胶束和胆固醇修饰的miRNA‑21抑制剂，可以根据髓核内部的不同炎症程度，因地制宜的释放抗炎药物姜黄素及促进ECM再生的miRNA‑21抑制剂，双管齐下，促进退变髓核再生，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种退变髓核修复可注射水凝胶及其用途。

背景技术

随着社会老龄化的不断加重，脊柱退变性疾病(如腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症等)发病率不断增高，腰腿痛已成为发病率最高的疼痛性疾病之一。据报道，全球腰腿痛患病率高达12％；一项WHO调查显示，37％的青少年每月会至少出现一次腰痛。脊柱的退变是源于椎间盘的退变(变性、失水)，椎间盘由内部的髓核和周围包围的纤维环组成。随着脊柱退变性疾病的不断进展，常规保守治疗仅能部分缓解临床症状，大部分患者不得不最终接受手术治疗。虽然目前针对脊柱退变性疾病的手术方式众多，并且不断趋近微创化，但无论何种手术方式都无法克服如手术损伤、术后复发、邻近节段退变加速、远期疗效不确切等问题，这无疑给个人和社会带来沉重的经济、社会负担。针对椎间盘退变初期的患者，尤其是仅表现为盘源性腰痛的患者，如果能够通过某种方式延缓甚至逆转椎间盘退变进程，将从源头上减少脊柱退变性疾病的发生。随着生物工程技术的飞速发展，通过髓核组织工程技术，实现椎间盘髓核再生、修复已成为可能。

近年来，通过构建可以作为细胞和生物大分子(药物、细胞因子、miRNA等)转运载体的髓核替代生物诱导支架材料，结合再生医学为代表的生物医学工程技术，使退变髓核组织再生成为可能。髓核生物医学工程策略的目标是抑制内部炎症反应、促进髓核细胞再生、恢复ECM合成/分解代谢平衡，最终真正恢复椎间盘的生理功能并满足生物力学需求。在这个过程中，髓核替代支架材料的选择处于核心地位。理想的髓核替代材料应当具有良好的生物安全性、生物相容性、与天然髓核相似的生物力学特性、与自体生物化速度匹配的降解性能，最终实现自动生物化，更重要的是可以通过微创的方式植入椎间盘内部：可注射性。研究者们一直希望通过材料筛选和改性等方面的研究，研制出理想的髓核替代支架材料，但是大量研究结果显示，由于椎间盘内组织结构复杂、血供极差、力学环境复杂，现有材料如天然材料：脱细胞基质、藻酸盐、多肽水凝胶，以及人工合成材料：透明质酸、PLGA等，都不能很好地满足体外功能化髓核的构建要求。在国际上，已有大量科学家通过一些包括纤维蛋白凝胶(GelfoamTM)，透明质酸海绵(HYAFF)以及多肽水凝胶等在内的可以搭载细胞生长的髓核替代支架材料产品进行临床前期研究，但是目前，仍然没有一款成熟的功能化髓核可替代产品应用于临床。

近年来，人们不断的尝试利用微球、纳米胶束、外泌体、脱细胞基质等递药体系作为髓核替代支架材料，但由于缺乏力学属性、制备工艺复杂、原材料昂贵等局限，始终无法满足上述全部需求。水凝胶材料近年来持续受到关注，并广泛应用于各种组织修复领域。可注射水凝胶固有的渗透性、吸水性、可降解性、良好的生物相容性，以及巨大的载药控释能力和力学支撑潜力，在髓核替代支架材料的选择中具有巨大的应用潜力。

一方面，椎间盘退变是一系列包括炎症介导、ECM合成/分解代谢紊乱和纤维化等在内的复杂序贯过程，将水凝胶仅仅作为细胞或药物载体简单的植入退变椎间盘内部远无法适应其复杂的微环境，因此，需要构建一种能够全程参与退变椎间盘修复过程、并根据不同微环境变化而改变理化特性的“智能响应型水凝胶递药体系”，即具有pH和ROS双相应的“炎症响应型水凝胶递药系统”可以迅速对炎症微环境的变化和刺激进行感知和响应，精准可控的将药物释放于疾病部位。