[发明专利]一种取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物及其制备方法与应用，属于小分子活性化合物技术领域。本发明将二十二碳六烯酰乙醇胺和取代苯甲酰氯在缚酸剂的作用下，制备得到一系列取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物。该系列化合物的毒性低，对RAW264.7中由脂多糖LPS诱导的促炎性介质(TNF‑α,IL‑6和IL‑1β)的mRNA表达具有一定的下调作用，以及能抑制RAW264.7细胞中NO的产生，同时能够抑制促炎性细胞因子(TNF‑α和IL‑1β)的蛋白表达，是一类具有抗炎活性的海洋脂类化合物，有望被开发成海洋脂类抗炎小分子药物。

技术领域

本发明属于小分子活性化合物技术领域，具体而言，涉及一种化合物及其系列衍生物，尤其是涉及一种取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

临床研究表明，饮食中富含的ω-3脂肪酸(ω-3FAs)二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)有益于心血管疾病、神经系统疾病和炎症相关疾病，对血管炎症，神经炎症，高血压和血栓形成提供保护。越来越多的实验证据表明，这些作用是通过氧化和非氧化的介导作用将ω-3FAs转化为具有生物活性的脂质代谢产物。

不饱和脂肪酰乙醇胺是一类内源性脂质代谢产物，广泛存在于大脑、肠道和血液中。其中的二十二碳六烯酰乙醇胺(DHEA)和二十二碳五烯酰乙醇胺(DPEA)可以剂量依赖地抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7促炎因子的增加，并抑制RAW 264.7中的NO的生成。表面等离子共振(SPR)测试表明DHEA和DPEA都能与Nur77具有中等结合亲和力。分子对接技术也证实DHEA和DPEA是Nur77的配体。此外，DHEA和DPEA可显著降低LPS-诱导炎症，并且是通过Nur77依赖性方式来阻断NF-κB活性的。

虽然研究表明现有ω-3多不饱和脂肪酸具有增强免疫和抗炎作用，但是这些天然的多不饱和脂肪酸及其内源性脂质代谢产物不饱和脂肪酰乙醇胺的抗炎活性不太理想，因需要对其进行结构修饰以提高生物活性，从而可应用于医药领域。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物及其制备方法，以期从中筛选潜在的可用于开发具有抗炎活性的海洋脂类活性药物。

为了实现上述技术目的，本发明人创造性地在不饱和脂肪酰乙醇胺的羟基位引进了取代苯甲酸的分子片段，合成了一系列取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物，从而有效增强了不饱和脂肪酰乙醇胺化合物的抗炎活性。

具体地，实现本发明技术目的的技术方案概括如下：一种取代苯甲酸二十二碳六烯酰胺乙基酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：

其中，R₁＝H，Cl，CH₃，CF₃，CN或CH₂ph；R₂＝H，F，Cl,Br，I，CH₃，CH₂CH₂CH₂CH₃，OCH₃，SCH₃或OCH₂CH₃。