[发明专利]布立西坦及中间体化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种用于合成布立西坦的中间体化合物的制备方法，所述中间体化合物为(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮，所述制备方法包括：使3‑丙基环丁酮在催化剂和任选的氧化剂存在下进行不对称Baeyer–Villiger氧化反应，得到(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮。本发明进一步公开了一种布立西坦的制备方法，其通过所述中间体化合物的制备方法制得中间体化合物(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮后与L‑2‑氨基丁酰胺反应得到布立西坦。本发明方法路线简洁、步骤简短、成本低廉、安全且产物收率和手性纯度高。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种布立西坦及中间体化合物的制备方法。

背景技术

布立西坦(Brivaracetam)是一种第三代抗癫痫药物，属于新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道有一定的抑制作用。2016年，布立西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，其对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。

布立西坦的结构式如下：

现有技术公开了多种布立西坦的合成方法，其流程总结如下：

1、技术路线一：专利CN1882535A公布了一种布立西坦的合成制备方法，合成路线如下：

此路线在合成得到布立西坦消旋体后，利用色谱柱对其进行光学异构体纯化分离，从而获得光学纯的布立西坦。此路线存在的缺点有：需要丢弃至少一半的非对映异构体，原子经济性差，并且由于色谱柱价格昂贵且进样量有限，各光学异构体物理性质相近，因此采用色谱柱分离纯化效果较差，批量处理能力小、工业放大成本高，难以实现低成本大规模生产。

2、技术路线二：Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了布立西坦的另一种合成方法，其技术路线如下：

此路线同样需要利用手性色谱柱对其进行光学异构体拆分。此路线存在的缺点有：需要丢弃至少一半的非对映异构体，原子经济性差，并且合成所得到的布立西坦消旋体纯度较低，需经过硅胶粗分离后才可进行重结晶，以得到纯度较高的布立西坦消旋体，之后，才能通过色谱柱层析对布立西坦消旋体进行分离。和技术路线一类似，由于色谱柱价格昂贵且分离效果有限，技术路线二的批量处理能力小、工业放大成本高，难以实现低成本大规模生产。

3、技术路线三：中国医药工业研究总院周超的硕士论文《抗癫痫药布瓦西坦的合成研究》公开了一种布立西坦的合成制备方法，其合成路线如下：

但本路线存在如下缺点：1)步骤繁琐；使用噁唑烷酮作为手性诱导基团，其价格较高，且要经历装配和脱除步骤，经济成本较高；2)第二步需要-70℃的反应条件，反应条件较为苛刻，难以实现大规模生产；3)第三步使用双氧水，作为过氧化物有爆炸风险；4)第四步使用二甲硫醚硼烷，有爆炸风险，且具有刺鼻气味，有安全环保风险。

如上，现有技术合成制备布立西坦的方法普遍存在如下缺点：

1)合成消旋体后需进行柱层析分离：此路线需要丢弃至少一半的非对映异构体，原子经济性差；柱层析分离难度大，工业放大生产成本高。

2)以噁唑烷酮作为手性诱导基团：步骤繁琐，反应条件苛刻；噁唑烷酮价格较高，且要经历装配和脱除步骤，成本较高。

3)采用酶催化方法：所制得的终产物手性纯度过低，难以满足药用要求。

4)反应条件苛刻，安全性低。

因此，开发一种路线简洁、操作简便、成本低廉、安全且制得产物纯度高的布立西坦的制备方法具有重要意义。

发明内容