[发明专利]烟曲霉Bir1抑制剂与唑类药物的联合应用在审

专利信息
申请号: 202210439964.0 申请日: 2022-04-25
公开(公告)号: CN114848827A 公开(公告)日: 2022-08-05
发明(设计)人: 高露娟;孙毅 申请(专利权)人: 荆州市中心医院(长江大学附属荆州医院);复旦大学附属中山医院
主分类号: A61K45/06 分类号: A61K45/06;A61K31/506;A61P31/10
代理公司: 上海容慧专利代理事务所(普通合伙) 31287 代理人: 于晓菁
地址: 434020*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 曲霉 bir1 抑制剂 类药物 联合 应用
【说明书】:

发明提供了烟曲霉Bir1抑制剂联合唑类药物在制备预防和/或治疗侵袭性曲霉病药物中的应用,其相应的药物组合物,试剂盒。本发明发现将烟曲霉菌株中Bir1编码基因片段敲除后,其生长受限、致病性减弱,且对伏立康唑敏感性增强。为烟曲霉所致感染提供一个新的抗真菌药物靶点,具有十分重要的科学意义和临床价值。

技术领域

本发明涉及生物技术领域,具体涉及烟曲霉Bir1基因敲除在提高其对唑类药物敏感性中的应用。

背景技术

随着抗肿瘤治疗、实体器官移植、造血干细胞移植(HSCT)的不断实施,糖皮质激素及广谱抗生素的广泛应用,侵袭性曲霉病(Invasive aspergillosis,IA)发生率不断升高,已经成为各种重症免疫受损机体中最常见的机会性感染之一。IA死亡率较高,在白血病和HSCT受者中致死率常超过90%。除了与机体免疫防御能力严重受损密切相关之外,曲霉耐药、抗真菌药物疗效不佳是IA高死亡率另一个的重要原因。美国感染病协会发表的最新曲霉病治疗指南推荐用于治疗IA的药物有两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑以及棘白菌素类药物卡泊芬净等。其中一线药物伏立康唑对IA的有效率仅有52.8%。因此,探索新的抗真菌作用靶点以及新的治疗策略显得尤为重要。

凋亡抑制因子(inhibitor of apoptotic proteins,IAPs)是一类重要的抗细胞凋亡因子,该家族结构的共同特点是N端含有1个或3个杆状病毒IAP重复序列(baculoviralIAP repeat,BIR),C端包含或不包含1个指环样结构域。IAP广泛存在于病毒、细菌、昆虫和哺乳动物中。在酿酒酵母中,仅有一个含有BIR的蛋白,即Bir1。Bir1最初被认为和酵母细胞的有丝分裂相关,后来研究发现Bir1也参与调控酵母细胞的凋亡。此外,Bir1敲除株的酵母细胞不仅对外界环境的氧化压力高敏感,而且敲除株细胞内ROS的水平增加。烟曲霉是IA的主要病原菌,我们通过同源性比较发现,烟曲霉Bir1与酿酒酵母的Bir1有较高同源性。

因此,充分发掘烟曲霉Bir1的功能、应用对于指导IA的治疗具有重要意义。

发明内容

为解决上述问题,本发明第一方面提供了烟曲霉Bir1抑制剂联合唑类药物在制备预防和/或治疗侵袭性曲霉病药物中的应用。

在某些实施方式中,所述Bir1抑制剂包括siRNA、疫苗、靶向药物、小分子化合物。

在某些实施方式中,所述唑类药物为伏立康唑。

本发明第二方面提供了用于侵袭性曲霉病预防或治疗的药物组合物,所述药物组合物包括烟曲霉Bir1抑制剂和伏立康唑,以及任选的药学上可接受的载体。

在某些实施方式中,所述烟曲霉Bir1抑制剂和伏立康唑可同时或先后施用。

本发明第三方面提供了一种试剂盒,包括本发明第二方面所述的用于侵袭性曲霉病预防或治疗的药物组合物以及任选的使用说明书。

本发明第四方面提供了一种用于侵袭性曲霉病预防或治疗的试剂盒,所述试剂盒包括烟曲霉Bir1抑制剂和伏立康唑,以及任选的使用说明书。

在某些实施方式中,所述烟曲霉Bir1抑制剂和所述伏立康唑可以同时或先后施用。具体地,所述试剂盒使用时可以先施用烟曲霉Bir1抑制剂、后施用伏立康唑,也可以先施用伏立康唑、后施用烟曲霉Bir1抑制剂,也可以Bir1抑制剂和伏立康唑同时施用。

与现有技术相比,本发明的有益效果在于:

本发明发现将烟曲霉菌株中Bir1编码基因片段敲除后,其生长受限、致病性减弱,且对伏立康唑敏感性增强,说明Bir1及其编码基因与烟曲霉生长发育及烟曲霉抵抗伏立康唑有密切关系。本发明为烟曲霉所致感染提供一个新的抗真菌药物靶点,具有十分重要的科学意义和临床价值。

附图说明

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