[发明专利]一种用于抑制纤维化的小分子药物及其应用

说明书

本发明通过构建细胞模型和动物模型，首次以PAX4作为靶点进行药物筛选，并获得一种可有效抑制PAX4从而达到抑制脏器纤维化的小分子药物ez908‑6。实验证实，PAX4抑制剂ez908_6可逆转由AngII引起的转录因子PAX4以及心脏纤维化发生时常见的标志物fibronectin、αSMA和Col I含量的增长；在心脏发生纤维化的组织中，PAX4抑制剂ez908_6可降低由AngII引起的心脏纤维化面积，并可以改善血管紧张素II造成的心脏舒张功能异常（E/E’上升），以上结果显示，PAX4抑制剂ez908_6能够通过抑制PAX4，起到缓解细胞外基质增多，抑制纤维化发生，改善心脏功能的作用，并且安全剂量窗口宽，符合临床药物标准，为纤维化疾病的治疗提供了新的用药途径和理论依据。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种小分子PAX4抑制剂及其在制备抑制纤维化的药物中的应用。

背景技术

心脏纤维化是大多数心脏疾病的重要病理改变。心脏纤维化的表现是心脏组织中细胞外基质的过度沉积，导致生理性心脏组织结构的破坏，最终导致心力衰竭，严重威胁人类的健康和生命。成纤维细胞中的基因表达的改变是心脏纤维化反应的启动和维持中心。肌成纤维细胞主要由成纤维细胞分化而来。肌成纤维细胞具有重要的收缩和分泌功能，并以大量的表达α-平滑肌动蛋白（α-smooth actin, αSMA）、纤连蛋白（fibronectin）以及I型胶原蛋白（Collagen I，Col I）为其特点。血管紧张素II是一种现今研究中公认的调节血管收缩、影响心脏功能，能够诱发心脏纤维化的多肽制剂，通常可以使用该制剂处理小鼠或者成纤维细胞，模拟心脏纤维化的状态。迄今为止，心脏纤维化仍是当今临床治疗心脏疾病的重要靶点和难点。由于治疗心脏纤维化能够延缓心力衰竭的发生、发展，因此寻找治疗心脏纤维化的靶点与药物是一个尚待解决的重要问题。

转录因子PAX4是Paired box（PAX）家族第IV亚族的成员。目前的研究认为PAX家族的成员在胚胎发育以及器官形成的诸多阶段行使重要功能，并且也在成年后机体的方方面面发挥功能。 PAX家族的成员，从昆虫、两栖动物、鸟类、哺乳动物中，其序列的演化过程是相当保守的。PAX4的蛋白结构包括一个128个氨基酸的bipartite paired 结构域（PD），和一个homeodomain结构域（HD），其C-端不仅有一个PAX家族常见的转录激活域，还有一个独特的负调节结构域。目前的研究认为，PAX家族的成员是组织发育以及细胞分化的重要调控因子。而对于PAX4的研究，主要集中在胰岛、癌症以及视网膜相关的研究中。在我们团队早先的研究中，已发现PAX4为导致脏器纤维化的重要靶点（CN111214660B），在此基础上，开发可用于纤维化治疗的药物则成为进一步研究的焦点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用于抑制纤维化小分子药物及其应用。更为具体的，本发明提供如下的技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种小分子化合物ez908-6，所述化合物的结构如下所示：

。

本发明的第二个方面，提供一种用于抑制纤维化的药物组合物，其中，所述药物组合物的活性成分为小分子化合物ez908-6。

在一种实施方式中，上述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅助性成分。

在一种实施方式中，上述药物组合物选自溶液、悬浮液、膏剂、粉剂、颗粒、片剂或酊剂。

本发明的第三个方面，提供一种上述小分子化合物ez908-6在制备用于抑制纤维化的药物中的应用。

在一种优选的实施方式中，所述纤维化是指肺纤维化、心脏纤维化或胰纤维化。

本发明相对于现有技术获得了如下技术效果：