[发明专利]含有咖啡酰基奎宁酸类化合物的药物组合物及其在治疗类风湿性关节炎中的应用

说明书

本发明涉及含有咖啡酰基奎宁酸类化合物的药物组合物及其在治疗类风湿性关节炎中的应用，所述药物组合物含有活性成分：3‑O‑咖啡酰基奎宁酸(3‑CQA)和1,5‑O‑二咖啡酰基奎宁酸(1,5‑DCQA)。本发明通过对咖啡酰基奎宁酸类化合物进行进一步研究，出人意料的发现将3‑CQA与1,5‑DCQA按照特定的比例范围进行组合，有助于进一步提高咖啡酰基奎宁酸类化合物治疗类风湿性关节炎的治疗效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有咖啡酰基奎宁酸类化合物的药物组合物及其在治疗类风湿性关节炎中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，易反复发作，并呈对称性分布。患病早期有关节红肿热痛和功能障碍表现，到达晚期时，关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。但是，类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍处于对炎症及后遗症的治疗阶段。

咖啡酰奎宁酸类化合物是植物体内重要的次生代谢产物，具有抗氧化，抗菌消炎，抗肿瘤，抗病毒，调节血糖、血脂、血压以及保肝等多种生物活性。广泛存在于植物界如金银花、旋覆花、苍耳等中药及茶叶、山楂等果树中。例如，在本申请发明人的前期研究中，研究了苍耳子中的化学成分，采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱、Sephadex LH-20、MCIgel CHP20P和HPLC等色谱方法进行分离纯化，并结合质谱与现代波谱学技术鉴定化合物结构。结果从苍耳子70％乙醇提取物中乙酸乙酯萃取部位分离得到10个化合物，分别鉴定为咖啡酸(1)、咖啡酸甲酯(2)、咖啡酸乙酯(3)、5-0-咖啡酰基奎宁酸(4)、5-0-咖啡酰基奎宁酸甲酯(5)、3-0-咖啡酰基奎宁酸甲酯(6)、1、5-0-二咖啡酰基奎宁酸(7)、3,5-0-二咖啡酰基奎宁酸(8)、3,5-0-二咖啡酰基奎宁酸甲酯(9),3,4-0-二咖啡酰基奎宁酸甲酯(10)。相关的研究成果发表在《长春中医药大学学报》第35卷第1期。

作为对咖啡酰奎宁酸类化合物的活性研究，王霞等(中国药理学通报ChinesePharmacological Bulletin 2018Oct；34(10):1362～7)探讨黑骨藤中分离得到的8个咖啡酰基奎宁酸类单体化合物抑制人类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞(MHA)增殖的作用，并对其活性较好的2个化合物进行可能的分子机制研究。研究结果表明，与TNF模型组比较，8个单体化合物均可不同程度抑制MH7A细胞的增殖和细胞因子的分泌(P0.05,P0.01),在200μmol·L^-1浓度下，3-O-咖啡酰基奎宁酸(3-CQA)作用最明显，其次是1,3-O-二咖啡酰基奎宁酸(1,3-DCQA)；Western blot结果表明,3-CQA和1,3-DCQA均能明显降低COX-2、iNOS、NF-κB p65、p-IκB的蛋白水平,以及MAPK信号通路相关蛋白ERK、JNK、p38的磷酸化程度(P0.01)。结论是黑骨藤中咖啡酰基奎宁酸类化合物具有较好的抗类风湿性关节炎活性，其作用机制可能与抑制MAPK信号通路的激活，降低NF-κB活性，抑制下游炎症因子表达，进而减轻炎症反应有关。

虽然现有技术报道了咖啡酰基奎宁酸类化合物具有抗类风湿性关节炎的作用，但是，如何进一步提高其在抗类风湿性关节炎中的作用依然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

基于上述原因，本发明提出含有咖啡酰基奎宁酸类化合物的药物组合物及其在治疗类风湿性关节炎中的应用。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：

本发明一方面涉及一种含有咖啡酰基奎宁酸类化合物的药物组合物，，所述药物组合物含有活性成分：