[发明专利]多肽及其用途

说明书

本发明涉及多肽及其用途。提供了多肽在制备用于治疗和/或预防PTSD、抑郁症或焦虑症的药物中的用途，为PTSD、抑郁症或焦虑症提供了治疗策略。本发明还涉及多肽、复合体、核酸分子、表达载体和宿主细胞。

技术领域

本发明涉及药物研发领域，具体涉及多肽的医药用途。

背景技术

创伤后应激障碍(Posttraumatic stress disorder,PTSD)是指个体经历、目睹或遭遇到一个或多个涉及自身或他人的实际死亡，或受到死亡的威胁，或严重的受伤，或躯体完整性受到威胁后，所导致的个体延迟出现和持续存在的精神障碍。研究表明，PTSD由创伤时对压力的失败反应所促发，所以其会带来一系列的改变，包括激素、神经化学和大脑结构缺陷。有假说认为，创伤时皮质醇失调可能会在外周和中枢神经系统延迟去甲肾上腺素对突触的作用，影响了事件的记忆巩固。相反，肾上腺素能激活有助于皮质醇低水平下的学习。此外，PTSD的理化失调影响5-羟色胺能和多巴胺能机制。

为了提供更为丰富、更佳的治疗策略并更好地阐明发病机制，仍存在着探索与发现PTSD的发病机制和治疗靶点的强烈需求。

发明内容

为达到上述目的，发明人进行了研究，发现多巴胺(Dopamine,DA)受体中的D2受体与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体中的5-HT2CR存在二聚体的作用，进一步结果表明该二聚体能够作为PTSD治疗的靶点，从而完成了本发明。

具体而言，DA受体是通过其相应的膜受体发挥作用的一种位于生物体内的受体。DA受体可分为五种：D1、D2、D3、D4和D5。D2受体(D2R)在脑内表达广泛。

5-HT受体是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体及配体门控离子通道。5HT受体可分为七个亚科5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。5-HT2受体又有A、B、C三种亚型，即，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C三种受体蛋白。其中，5-HT2CR在整个大脑中广泛表达，包括边缘-中边缘皮质和纹状体区域，如VTA、NAc、PFC、杏仁核、海马、背侧纹状体，主要是突触前定位。

在认识到存在D2R和5-HT2CR二聚体的基础上，发明人进一步研究发现D2R例如可通过其K226-L240区域(下文称为KL肽，序列如SEQ ID NO:1所示)与5-HT2CR相互作用，随后经动物模型验证了通过KL肽干扰D2R/5-HT2CR复合物的相互作用，能够起到治疗PTSD的作用。

据此，在第一方面，本发明提供了一种多肽，其具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。此外，还提供了本发明的多肽在制备用于治疗和/或预防PTSD的药物中的用途。

在一些实施方式中，本发明的多肽长度可为15至30aa。例如，16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aa、25aa、26aa、27aa、28aa或29aa。

在一些实施方式中，本发明的多肽可源自D2R。可通过生物信息库(如Genbank、EMI、DDBJ等)查询多肽所源自的D2R，并在此基础上确认多肽的序列。例如，在多肽源自D2R(Genbank登录号：CAB56463)的情况下，除SEQ ID NO:1所示的序列(即CAB56463中氨基酸序列的第226至240位)外，多肽还可以包括一个或更多个额外的氨基酸残基；例如，多肽的序列可以如CAB56463中的第225至240位所示，在这种情况下，其具有16个氨基酸残基。

在一些实施方式中，D2R源自灵长目动物。

在具体的实施方式中，D2R源自人。

在一些实施方式中，本发明的多肽由源自人D2R的至多30个连续氨基酸残基组成，并且含有SEQ ID NO:1所示的序列。