[发明专利]一种头孢布烯反式异构体的制备方法

说明书

本发明涉及药物相关杂质合成技术领域，提供了一种头孢布烯反式异构体的制备方法。本发明首先对双保护头孢布烯脱保护，然后在一定温度和pH值条件下进行转晶，再通过纯化即可得到高纯度的头孢布烯反式异构体。本发明提供的方法简单高效，成本低，且产品纯度高、收率高，可用于提供大量高品质的杂质对照品，为药品安全使用提供理论依据，对头孢布烯生产过程的质量控制提供有效的数据支持。实施例结果表明，本发明制备的头孢布烯反式异构体纯度为95％以上，摩尔收率为60％以上。

技术领域

本发明涉及药物相关杂质合成技术领域，尤其涉及一种头孢布烯反式异构体的制备方法。

背景技术

头孢布烯(Ceftibuten)，化学名为[6R-[(6Α,7Β(Z)]]-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-1-氧-2-丁烯基]氨基]-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，其化学结构如下式所示：

头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代广谱口服头孢菌素，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定，且具有抗生素后效应，具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。

杂质是活性药物成分(API)或药品制剂中不希望存在的化学成分，它们可能来源于API或药品制剂的生产过程，也可能来源于原料药的储存过程；它们可能是已知、未知、挥发或不挥发的化合物，其来源包括原料、中间体、意外副产物和降解产物；它们也可能来自于对映体间的消旋或污染。所有这些情况下产生的杂质都有可能导致不良的生物活性或毒性。原料药中各种杂质的含量决定了最终成品药物的安全性。因此，杂质的鉴定、定量、定性和控制已成为药物开发过程的关键组成部分。

头孢布烯反式异构体作为一种在合成、储存、运输的过程中均会引入的一种杂质，是质量控制中需要研究的重要杂质。但是，目前该杂质缺少较为成熟的获取方法。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种头孢布烯反式异构体的制备方法。本发明提供的制备方法简单高效，可用于提供大量高品质的杂质对照品，对头孢布烯的质量控制起到积极的作用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种头孢布烯反式异构体的制备方法，包括以下步骤：

将双保护头孢布烯、Lewis酸和有机溶剂混合进行脱保护反应，反应完成后使用盐酸溶液将反应淬灭，之后进行静置分层，得到水层；

在-10～10℃条件下，将所述水层的pH值调节至2.0～3.5，然后在0～20℃下进行转晶，之后依次进行固液分离、干燥和纯化，得到头孢布烯反式异构体。

优选的，所述Lewis酸包括无水三氯化铝、四氯化钛和无水三氯化铁中的一种或几种。

优选的，所述Lewis酸与双保护头孢布烯的摩尔比为1:(3～5.3)。

优选的，所述有机溶剂包括苯甲醚、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种。

优选的，所述双保护头孢布烯、Lewis酸和有机溶剂混合的方法具体为：将双保护头孢布烯溶解于部分有机溶剂中，得到双保护头孢布烯溶液，将Lewis酸溶解于剩余部分有机溶剂中，得到Lewis酸溶液，然后将所述双保护头孢布烯溶液和Lewis酸溶液混合。

优选的，所述脱保护反应的温度为15～30℃，时间为50～80min。

优选的，调节所述水层pH值用试剂为氢氧化钠水溶液。

优选的，调节所述水层的pH值之前，还包括将所述水层进行萃洗，所述萃洗用试剂为二氯甲烷。