[发明专利]一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用，所述苯基丙烯酸类化合物具有如下式I所示结构，本发明提供的苯基丙烯酸类化合物可以与多个靶点蛋白有较好的结合，并且具有较好的生物利用度，可用于制备预防或治疗肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病或抗衰老药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

医学数据表明，炎症是导致肿瘤的危险因素。例如，宫颈癌中由于乳头瘤病毒感染所致的患者较多；胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势；慢性肝炎也可能是诱发肝癌的直接原因。其它因素，如自身免疫性肠病与结肠癌密切相关，空气中的PM_2.5也是诱发肺癌的黑手。肿瘤被定义为一种与心脏病、慢性呼吸系统疾病或者糖尿病一样非传染性的疾病。它们大多是长时间的慢性疾病，进展比较缓慢。炎症和肿瘤的相关性是最早在1800年前由Galenus提出的，很多研究已经证实持续的炎症可以使病变从感染或者自身免疫性的炎症进展为肿瘤。

苯基丙烯酸类化合物广泛存在于活性天然产物中，其具有多种生物活性，如抗菌、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等，具有非常广阔的研究前景，我们长期从事此类天然产物的结构优化与抗肿瘤活性、治疗自身免疫性疾病和抗炎症的构效关系研究，针对天然产物的结构改造有助于发现比原天然产物具有更强肿瘤抑制活性、治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病活性，更低毒性的先导物，而进一步成为抗肿瘤、抗炎免疫药物。

此发明内容所设计的苯基丙烯酸类衍生物在抗肿瘤潜在的靶点概括如下：

Caspase-3是一种与caspase-8和caspase-9相互作用的caspase蛋白。由casp3 基因编码。血液中caspase-3，p17片段的水平升高是最近心肌梗死的一个标志。现在有研究表明caspase-3可能在胚胎和造血干细胞分化、细胞凋亡中起着重要作用。有研究表明头颈癌以及乳腺癌患者中caspase-3的表达量异常的高，因此降低其表达，在一定程度上也是可以减少癌症发病的方法之一。

表皮生长因子受体(EGFR)：EGFR的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学活动的重要因素，其中EGFR中T790M突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷 (C)到胸腺嘧啶(T)的改变，即EGFR酪氨酸激酶功能中790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代，这种突变可使得EGFR重新处于被激活状态，从而导致酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生耐药性。而我们将此突变后的蛋白与此类天然产物以及衍生物通过计算机辅助设计的方法对接后发现，此类化合物的打分都很高，提示：苯基丙烯酸类衍生物可以成为此靶点的候选物。

组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2：EZH2是一个由人类EZH2基因所编码的酶。已鉴定该基因转录出的两种转录物变异体编码不同的亚型；基因序列改变与表观遗传修饰异常有本质的不同。因为DNA序列一旦发生突变，基因就难以修复或变异的基因产物也难以消除。但是表观遗传修饰异常能潜在性地被其相关染色质修饰酶类的抑制剂所逆转。因此，明确肿瘤细胞中的表观遗传修饰酶类的作用机制显得十分重要，进而为阻止表观遗传修饰变异提供相应治疗手段。目前EZH2抑制剂并未有上市药物，共有五种药物正在临床I/II期研究中。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)：一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于 DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)共同调控。