[发明专利]一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法

说明书

本发明提供一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯的方法，包括以下步骤：2‑吡啶甲酸与氯代试剂在催化剂作用下反应生成4‑氯吡啶‑2‑甲酰氯盐酸盐；添加甲醇，对4‑氯吡啶‑2‑甲酰氯盐酸盐进行酯化反应，生成4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯盐酸盐粗品。采用成本较低的2‑吡啶甲酸做原料，对氯代试剂，反应的投料比，氯代和酯化温度，催化剂种类及用量，酯化溶剂进行了改进，提高了转化率。通过用活性炭对4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯盐酸盐粗品进行脱色除焦。再进行游离得到4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯粗品。将焦油在游离前除去。对4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯粗品进行重结晶提纯。本发明对游离所用碱的种类，游离温度及重结晶体系进行优化，提高了产品的纯度。

技术领域

本发明涉及一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，属于有机合成领域。

背景技术

Nature Chemistry, 2022, vol. 14, # 1, p. 78 – 84公开了中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法，其路径如图1所示。该方法以4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯为起始原料，再用吡喃鎓四氟硼酸盐与氨基形成杂环后，再用氯化镁提供氯源进行氯代。其中吡喃鎓四氟硼酸盐用量为1.5eq，其价格较贵且较难获得。同样4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯价格较贵，所以该路线适合研究，不适合大规模生产。

发明内容

本发明目的是为了开发出一种操作简单，生产成本低，适合工业化生产4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的工艺。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，所述方法包括以下步骤：

（1）2-吡啶甲酸与氯代试剂在催化剂作用下反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐；

（2）将反应生成的4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐溶液减压脱溶；

（3）添加溶剂溶解酰氯；

（4）添加甲醇，对4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐进行酯化反应，生成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品；

（5）对4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品减压脱溶；

（6）将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品加入水中，制成水溶液；

（7）使用活性炭对水溶液进行脱色除焦；

（8）脱色除焦后的水溶液进行游离得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品；

（9）使用二氯甲烷萃取水浮液，获得有机层；

（10）对有机层干燥浓缩得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品；

（11）将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品重结晶，制得高纯度4-氯吡啶-2-甲酸甲酯。

进一步地，所述催化剂是氯化钠、溴化钠或碘化钠中的一种。

进一步地，所述氯代试剂是草酰氯、氯化亚砜或三氯氧磷的一种。

进一步地，所述氯代试剂的当量为：2.5-8.0。

进一步地，所述催化剂的当量为：0.1-2.0。

进一步地，所述2-吡啶甲酸与氯代试剂在60-110℃下反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯。

进一步地，所述酯化反应的温度为：0-40℃。

进一步地，所述对水悬浮液进行游离是指向水悬浮液中滴加碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠水溶液至pH=6-7。

进一步地，所述游离温度为：0-35℃。

进一步地，所述重结晶是指将所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品的正庚烷和正庚烷、乙酸乙酯以及醇水体系溶液加热至50-55℃溶解，搅拌0.5h后降温至10-15℃析晶，抽滤，滤饼干燥制得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯纯品。