[发明专利]一种无溴盐酸多巴胺合成方法

说明书

本发明涉及一种无溴盐酸多巴胺合成新方法，该方法采用2‑苯甲氧基苯酚为起始原料，经卤甲基化、氰化得4‑羟基‑3‑对苄氧基苯乙腈，再经氢化将氰基还原同时脱去苄基保护并与盐酸成盐得盐酸多巴胺。与传统方法相比，该方法具有合成路线短、无溴的特点，适合工业生产。采用本发明合成方法制备所得盐酸多巴胺具有收率较高（以2‑苯甲氧基苯酚计，达50%以上），纯度好（达99.3%以上）等优点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种无溴盐酸多巴胺合成新方法，其以2-苯甲氧基苯酚为原料，经氯甲基化、氰化、还原并与盐酸成盐得盐酸多巴胺。与传统方法相比，该方法具有合成路线短、无溴和收率高的特点，适合工业生产。

背景技术

多巴胺是内源性中枢神经性递质，具有兴奋β-受体、α-受体和多巴胺受体的作用。兴奋心脏β-受体可增加心肌收缩力，增加心输出量。兴奋多巴胺受体和α-受体使肾、肠系膜、冠状动脉及脑血管扩张、血流量增加。对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉血压。本药的突出作用为增加肾血流量，肾小球滤过率增加，从而促使尿量增加，尿钠排泄也增加。临床用于各种类型的休克，尤其适用于休克伴有心收缩力减弱，肾功能不全者，临床上用其盐酸盐，即盐酸多巴胺1，结构式如下所示：

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盐酸多巴胺现用化学合成，其路线主要由以下几种：

路线一（全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局，1980年，497~499）：以香兰素（3-甲氧基-4-羟基苯甲醛）为原料，在盐酸甲胺催化下与硝基甲烷缩合，然后在盐酸中用锌粉还原得4-羟基-3-甲氧基-β-氨基乙苯，氢溴酸高温水解得氢溴酸多巴胺，再用盐酸置换得盐酸多巴胺，合成路线如下所示：

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上述合成工艺用到的起始原料香兰素为醛类物质，不稳定；硝基甲烷毒性大，为2B类致癌物，易爆炸，为国家管制物质；脱保护用氢溴酸，容易导致成品中含有氢溴酸盐，影响产品质量，且工艺路线长，收率低。

路线二（Journal of the American Chemical Society, vol. 133, # 18 p.6948 – 6951；Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic ChemistryIncluding Medicinal Chemistry, 1980 , vol. 19, # 9 p. 748 – 749；Journal ofthe American Chemical Society, vol. 71, p. 744）：以邻苯二甲醚为原料，氯甲基化得3,4-二甲氧基苄氯，再经氰化、还原得二甲氧基多巴胺，氢溴酸水解得到氢溴酸多巴胺，最后以盐酸置换得盐酸多巴胺合成路线如下所示：

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上述合成工艺同样存在合成路线长、终产品中氢溴酸盐不易除净的缺点，同时还用到剧毒的氰化钾、以及遇氧遇水易爆炸且毒性大的硼烷，不利于工业化生产和劳动保护。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种无溴盐酸多巴胺合成新方法。该方法采用2-苯甲氧基苯酚为起始原料，经氯甲基化、氰化得4-羟基-3-对苄氧基苯乙腈，再经氢化将氰基还原同时脱去苄基保护并与盐酸成盐得盐酸多巴胺。采用本发明合成方法制备所得盐酸多巴胺具有收率较高（以2-苯甲氧基苯酚计，达50%以上），纯度好（达99.3%以上）等优点。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种无溴盐酸多巴胺合成新方法，其以2-苯甲氧基苯酚为起始原料，经卤甲基化、氰化、还原脱保护并与盐酸成盐得盐酸多巴胺，具体包括如下步骤：

1）卤甲基化：以2-苯甲氧基苯酚为原料，在卤甲基试剂和溶剂a存在条件下于10~50℃反应4~6小时，获得化合物3；

2）氰化：在溶剂b存在条件下，化合物3与氰化试剂反应4-8h，获得化合物4；所述氰化试剂为三甲基氰硅烷、氰化钠或氰化钾；