[发明专利]一种盐酸贝尼地平的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸贝尼地平的制备方法。为了解决现有盐酸贝尼地平制备方法存在杂质含量过高导致其不满足药用要求，需使用层析柱拆分出α异构体，需在较严苛的结晶条件下才能获得与符合日本药典17版盐酸贝尼地平晶型，以及制备工艺复杂，制备成本高等问题，本发明将(Z)‑甲基2‑(3‑硝基苄基亚基)‑3‑氧代丁酸酯与乙酰乙酸(1‑苄基‑3‑哌啶基)酯、乙酸铵在甲醇中进行环合反应，反应产物经后处理得到盐酸贝尼地平粗品，所述的盐酸贝尼地平粗品经乙醇重结晶、丙酮转晶得到高纯度药用B晶型(±)‑α‑盐酸贝尼地平。本发明反应条件温和，操作简单，产品纯度高，收率高，成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸贝尼地平的制备方法。

背景技术

盐酸贝尼地平化学名为3-[(3RS)-1-苄基哌啶-3-基]5-甲基(4RS)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单盐酸盐。盐酸贝尼地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，其具有平稳降压、疗效持久及安全性和依从性良好等优点，适应症为原发性高血压和心绞痛。EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2等分别公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线，其中EP0106275A2还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结，在上述文献中，均提示需要通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平，进行α异构体与β异构体的拆分，从而获得可药用的(±)-α-盐酸贝尼地平。EP0106275A2公开的合成路线主要有五条，具体如下：

合成路线一：

该路线先合成二氢吡啶主环，经氯化亚砜酰氯化后，再与1-苄基-3-哌啶醇缩合得到盐酸贝尼地平。由于氯化亚砜反应难控制，酰氯不稳定，因此不适合工业化生产；并且该方法产品产量很低，纯度较低，杂质种类较多，较难满足药用标准。

合成路线二：

该路线先合成二氢吡啶主环，二氢吡啶主环与3-哌啶醇相接，再接苄基。其缺点是氯化亚砜反应难控制，酰氯不稳定，接苄基需要长时间回流，不适合工业化生产。

合成路线三：

该路线通过3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸酯缩合合成主环再与β-氨基巴豆酸酯环合。由于β-氨基巴豆酸酯市场上没有大货供应，且需要柱层析，不适合工业化生产。

合成路线四：

该路线采用3-硝基苯甲醛与β-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一锅煮”的方法，β-氨基巴豆酸酯市场上没有大货供应，缩合反应需要长时间回流，后处理需要柱层析，不适合工业化生产。

合成路线五：

该路线通过3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸酯缩合合成主环，通过3-哌啶醇和乙酰乙酸甲酯缩合合成侧链，主环和侧链与胺缩合。该路线原料易得，但后处理仍然需要使用柱层析，还是不太适合工业化生产。

目前为了获得满足药用的高纯度盐酸贝尼地平，基本都需要通过柱层析分离，还需用丙酮和/或乙醇反复多次重结晶，并且析晶条件比较苛刻，需在冰点以下，甚至在-20℃以下进行。

研究发现，在盐酸贝尼地平制备过程中容易产生二苄基哌啶酯杂质，其极难除去，是后处理过程需要柱层析和反复多次重结晶的主要原因，二苄基哌啶酯杂质化学名为二(1-苄基哌啶-3-基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯，结构式如下：

因此，如何有效控制盐酸贝尼地平合成中的二苄基哌啶酯杂质生成量并降低盐酸贝尼地平制备成本是药用盐酸贝尼地平工业化大规模生产的研究重点。