[发明专利]一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种式（II）所示的吡咯并嘧啶化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，及其在制备预防或治疗C‑Kit和/或PDGFR、特别是突变型C‑Kit和/或PDGFR介导的疾病的药物中的应用。本发明化合物具有更优的药代动力学性质，临床用药顺应性更强。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种取代的吡咯并嘧啶化合物，以及其在预防和治疗C-Kit和/或PDGFR介导的疾病中的应用。

背景技术

KIT属于原癌基因C-kit编码的III型受体酪氨酸激酶家族成员。C-kit基因编码的kit蛋白由胞内的酪氨酸激酶区，跨膜区和带有配体结合位点胞外区构成，KIT受体与配体SCF（干细胞因子）结合后，通过形成二聚体，激活下游信号，包括Ras、Raf、MAPK通路等，最终活化细胞内的转录因子，从而调节基因表达、控制细胞生长和增殖。

伊马替尼是一种酪氨酸蛋白酶抑制剂，能阻断酪氨酸蛋白激酶KIT受体的功能，从而抑制肿瘤的形成。已有研究证实，KIT突变的位置能影响肿瘤患者对伊马替尼的反应。KIT突变位于调控区即非酪氨酸酶结构区，使抑制剂能有效封闭酶位点，对伊马替尼的部分缓解率明显提高，平均生存期延长，病情进展缓慢。

如：胃肠间质瘤是一种较为常见的恶性胃肠道肿瘤。病理学研究证明激酶c-Kit是胃肠间质瘤治疗的有效靶点，在细胞的转移和分化过程中起着重要的作用，它的过量表达与胃肠间质瘤密切相关。目前，伊马替尼是治疗胃肠间质瘤的临床一线用药，但是长期用药后，有近80-85%患者产生耐药性，其中主要的耐药因素是因为C-Kit激酶发生耐药性突变，因此开发一种化合物用于抑制野生型c-Kit和突变型c-Kit是临床治疗非常急需的。

专利CN201810040590公开了一种C-Kit抑制剂及其应用，其公开的实施例化合物III对野生型c-Kit(WT)、和突变型c-Kit(D861V)及PDGFRα(D842V) 激酶均具有很强的抑制作用；不仅对c-Kit野生型介导的疾病有治疗作用，对突变的c-Kit介导的疾病将同样有效，且效果较佳。但是，此化合物体内代谢较快，临床需要作用时间更长的C-Kit抑制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氘代的吡咯并嘧啶化合物，此化合物具有较大的半衰期，可用于预防和治疗C-Kit和/或PDGFR介导的疾病，包括胃肠道间质瘤、天狼疮、白血病、肥大细胞病、黑素瘤、精原细胞瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化病、渐冻症、多发性骨髓瘤和胰腺癌等。

本发明提供一种式（II）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，R1~R3、R4~R6、L1~L8三组取代基中每组至少有一个为氘，其余为氢。

进一步地，上述所示式（II）的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构如下：

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更进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构如下：

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更进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构如下：

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进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，所述盐包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或硫酸盐。

进一步地，上述化合物还包括其氮氧化物、水合物、溶剂化合物或代谢产物。