[发明专利]一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物的结构式

说明书

本发明提供一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物的结构式，L‑丝氨酸的氨基用BOC保护，与三甲氧基膦反应生成化合物4；化合物4与叔丁基二甲基硅氧基乙醛，反应得到的化合物5与2,2‑二氯丙烷环丙烷化，得到化合物6；将化合物6脱硅基保护得到的化合物7的羟基卤代，得到化合物8，化合物8环合得到化合物9后脱BOC保护，得到帕罗韦德关键中间体的化合物2。本发明以廉价的L‑丝氨酸和叔丁基二甲基硅保护的羟基乙醛为原料，通过构建Z式双键，经过环丙烷化，脱硅基保护，最后环合得到制备帕罗韦德的关键中间体。本发明该方法操作简单，该方法原料便宜，合成步骤简单，有效避免了双键位置异构以及手性消旋的问题，其工艺方法适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物结构式。

背景技术

帕罗韦德(Paxlovid)是辉瑞开发的用于新冠肺炎治疗的药物，已获多个国家批准上市，其主要有效成分结构如化合物1所示。

化合物1合成过程中，化合物2(环丙基的脯氨酸片段)是其关键中间体，也是主要的合成技术难点和制约产品成本控制的关键所在，现有技术中，该化合物的合成方法如下：

方法一：文献synthesis(1982,753)以手性羟脯氨酸为原料，甲酯化，氨基上Boc保护，然后将羟基做成离去基团，例如碘，砜基，三氟甲磺酰基，苯硒基；再用碱消除获得双键，环丙烷化得到环丙基脯氨酸。该方法不仅路线长，在消除获得双键的时候会产生位置异构，用苯硒基消除虽然不会产生位置异构，但是硒试剂剧毒，三氟甲磺酰基消除时还会发生手性消旋，如下式：

方法二：文献synthesis(2001,46)先合成Boc-二氢吡咯，然后合成消旋的Boc-二氢脯氨酸甲酯，酶水解拆分得到脯氨酸，然后再甲酯化，环丙烷化。该方法缺点在于Boc-二氢吡咯合成不容易，手性拆分后有一半的异构体无用，还要对羧基再次进行甲酯化，如下式：

方法三：文献Journal of Medicinal Chemistry(2006，6074) 从焦谷氨酸出发，还原羧基到羟基，苯甲醛保护，构建烯烃，环丙烷化，然后还原酰胺，保护氨基，氧化羟基到羧酸并酯化。该路线很长，要采用低温，四氢铝锂等高危险操作，如下式：

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物的结构式。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种帕罗韦德关键中间体的制备方法，包括步骤：

步骤一、将L-丝氨酸的氨基用BOC保护，与三甲氧基膦反应生成化合物4；

步骤二、化合物4与叔丁基二甲基硅氧基乙醛，反应得到化合物 5；

步骤三、化合物5与2,2-二氯丙烷环丙烷化，得到化合物6；

步骤四、化合物6脱硅基保护，得到化合物7；

步骤五、将化合物7的羟基卤代得到化合物8；

步骤六、将化合物8环合得到化合物9；

步骤七，化合物9脱BOC保护，得到帕罗韦德关键中间体的化合物2。

上述技术方案中，所述BOC保护剂包括Boc-醋酐、(Boc)₂O。

上述技术方案中，所述三甲氧基膦用三乙氧基磷替代。

上述技术方案中，所述步骤三中，化合物5在锌铜偶联剂的作用下与2,2-二氯丙烷成环得到化合物6。