[发明专利]一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种连续合成1H‑吲唑类化合物的方法，包括下述步骤：将邻氟苯甲醛溶液和叔丁氧羰基肼溶液混合，在第一微反应器中进行高温缩合、脱保护及环化连串反应，在第二微反应器中进行反应液冷却，得到1H‑吲唑类化合物；其中，所述邻氟苯甲醛溶液及叔丁氧羰基肼溶液的溶剂均为N‑甲基吡咯烷酮或其与水混合溶剂。本发明采用N‑甲基吡咯烷酮或其与水混合溶剂配制的邻氟苯甲醛溶液与叔丁氧羰基肼溶液在微反应器内经连续高温多步连串反应制备1H‑吲唑类化合物，相比于现有技术，反应时间由间歇釜式数十小时大幅缩短至30 min以内，过程效率显著改善，反应体系持液量大幅降低且以叔丁氧羰基肼替代水合肼，有效增强了过程本质安全特性，连续化操作简单且工艺可控，工艺过程更绿色高效。

技术领域

本发明涉及合成1H-吲唑类化合物的技术领域，具体涉及一种利用微反应技术连续合成1H-吲唑类化合物的方法。

背景技术

1H-吲唑类化合物由于吲唑环的存在往往具有不同程度的生物和药物活性，诸多1H-吲唑类衍生物已被开发并广泛应用于制备抗癌、抗炎、抗肿瘤、抗HIV等药物。得益于1H-吲唑类化合物重要应用价值，研究人员已尝试开发诸多合成路线以实现其有效制备，1H-吲唑类化合物可以通过邻烷基取代苯胺的重氮化或亚硝化反应来合成，重氮甲烷与苯的1,3-偶极环加成反应也可作为制备1H-吲唑类化合物的重要途径，近年来，过渡金属催化亦成为合成1H-吲唑类化合物的重要方法之一，如Frank Glorius等（ J. Am. Chem. Soc., 2013,135(24): 8802-8805.）以芳酰亚胺和有机叠氮化合物作为起始原料通过Rh^III催化的C-H键活化/C-N键形成和铜催化的N-N键形成开发了一种新的1H-吲唑类化合物合成路线。但上述合成路线在生产成本、催化剂循环利用及/或工艺稳定性等方面存在的缺陷，一定程度上限制了其实际产业化应用。

邻氟苯甲醛类化合物与水合肼的缩合及环化反应则被认为是合成1H-吲唑类化合物相对直接和具有吸引力的合成路线，如6-溴-4-氟-1H-吲唑以4-溴-2,6-二氟苯甲醛和水合肼为原料通过缩合及环化反应制备，于0℃下将水合肼逐渐滴加至间歇釜式搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲醛的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至25℃并在该温度下持续搅拌16h，减压去除溶剂后以DMSO溶解固体并加入三乙胺，釜式反应器中80℃下搅拌反应18h，经后处理可获得目标产物6-溴-4-氟-1H-吲唑（ Org. Lett., 2020, 22(22): 9047-9052.）。但水合肼是具有剧毒、潜在致癌性及腐蚀性的液体，间歇釜式反应器中水合肼的使用安全风险高，其中挥发性反应组分在反应器顶部空间的累积可能导致剧烈爆炸。Niemeier, J. K.等（ Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1580−1590）研究表明水合肼在金属存在下会发生分解反应，因而水合肼参与的反应尤其是高温反应还必须避免金属材料的使用。传统间歇釜式反应器中1H-吲唑类化合物的制备过程由于水合肼的使用而存在极高安全风险高、过程可控性差，此外此类合成路线传统工艺生产效率低、产品质量不稳定等显著缺陷也亟待解决，产业界对基于此类合成路线过程强化技术的开发需求强烈。

发明内容

为了克服目前1H-吲唑类化合物传统合成过程中安全风险高、过程效率低、过程可控性差及产品质量不稳定等问题，本发明基于微反应技术并以叔丁氧羰基肼替代水合肼提供了一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法，不仅可以显著降低过程安全风险，大幅缩短反应周期，而且工艺操作简单便于调控，工艺稳定性强，可以有效解决背景技术中提出的问题。

本发明技术方案是：

一种连续合成1H-吲唑类化合物的方法，其合成路线为：