[发明专利]BTLA融合蛋白激动剂及其用途

说明书

本申请涉及BTLA融合蛋白激动剂及其用途。本发明基于BTLA激动剂融合蛋白调节免疫响应的开创性发现。具体而言，本发明提供结合BTLA增强BTLA信号传导的融合蛋白。本发明进一步提供了用本文所描述的BTLA激动剂融合蛋白治疗癌症以及免疫和炎性疾病和病症的方法。

本申请是申请日为2016年06月29日，申请号为201680049768.5，发明名称为“BTLA融合蛋白激动剂及其用途”的申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请根据35U.SC§119(e)要求于2015年6月30日提交的美国申请序列号62/187,105的权益。在先申请的公开内容被认为是本申请的一部分并且通过引用整体并入本申请的公开内容。

序列表的并入

所附的序列表中的材料在此通过引用并入本申请中。所附的序列表文本文件，名称为BURN1680_1WO_Sequence_Listing，于2016年6月29日创建，且为19kb。该文件可在使用Windows操作系统的计算机上使用Microsoft Word访问。

发明领域

本发明一般涉及融合蛋白，更具体地涉及BTLA激动剂融合蛋白的开发和用途及其调节免疫响应和治疗疾病和病症的用途。

发明背景

肿瘤坏死因子(TNF)受体疱疹病毒进入介体(HVEM；TNFRSF14)是用于通过病毒病原体的操作以及癌症和自身免疫中的突变的焦点。在人中，HVEM与TNF超家族细胞因子、LIGHT和淋巴毒素α以及含有受体B和T淋巴细胞弱化物(BTLA)和CD160的免疫球蛋白(Ig)家族相互作用。膜相关的LIGHT、BTLA和CD160，均在受体接合后激活HVEM的下游NF-κB信号传导，而HVEM激活受体BTLA和CD160，导致相邻细胞之间的双向信号传导。细胞共表达的HVEM和BTLA或CD160还可形成这些蛋白质的细胞-内在复合物，其由于空间位阻而阻止这些受体接近细胞外配体。

已经显示BTLA介导的抑制调节许多不同的细胞途径，包括T和B细胞中的抗原受体信号传导。在T细胞中，首次显示BTLA涉及抑制性信号传导途径，包括含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)-1和2的激活。最近已显示BTLA调节树突细胞中的toll样受体信号传导以及γδT细胞中的IL-7信号传导。然而，在人自然杀伤(NK)细胞中，HVEM还可通过CD160促进细胞溶解和促炎途径，作为对人巨细胞病毒(HCMV)的宿主对抗措施。另外，描述在小鼠中CD160缺陷的最近工作证实了其在NK细胞中的促炎功能。

对于经设计以抑制患有免疫介导的病理(如移植物抗宿主病或自身免疫性疾病)的患者中的淋巴细胞活性的新型疗法存在很大的未满足的需要。在这些疾病的许多类型中，存在有限量的经批准的治疗方法，或者对可用治疗不响应一些个体。作为新型疗法的有吸引力的目标是由致病性淋巴细胞表达的抑制性受体的对抗性激活，所述致病性淋巴细胞是自身免疫性疾病的原因。尽管在动物模型中取得了有希望的结果，开发经设计以激活人抑制性受体的基于抗体的疗法的尝试已经在很大程度上遇到失败。

发明概述

本发明基于BTLA激动剂融合蛋白调节免疫响应的开创性发现。具体而言，本发明提供结合BTLA增强BTLA信号传导的融合蛋白。本发明进一步提供了用本文所描述的BTLA激动剂融合蛋白治疗癌症以及免疫和炎性疾病和病症的方法。