[发明专利]小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD-L1方面的应用

说明书

本发明公开一种小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD‑L1方面的应用。进一步的，所述ML385抑制剂抑制肿瘤细胞中PD‑L1的功能，激活T细胞的抗肿瘤免疫功能。本发明的实施例还提出一种小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD‑L1和PD‑L2方面的应用。进一步的，所述ML385抑制剂通过抑制NRF2和MAF的结合，破坏NRF2识别PD‑L1L2‑SE的核心位点，从而抑制PD‑L1和PD‑L2的表达。本发明的实施例另外还提出一种杀伤肿瘤细胞的药物，其特征在于，包括小分子抑制剂ML385。进一步的，所述药物还包括抗PD‑L1抗体或抗PD‑L2抗体。本发明的实施例中通过实验验证了在乳腺癌细胞SUM159和MDA‑MB‑231中，小分子抑制剂ML385明显抑制了PDL1的表达。

技术领域

本发明属于生物医疗技术领域，具体涉及小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD-L1方面的应用，一种小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD-L1和PD-L2方面的应用。

背景技术

近年来，针对乳腺癌的治疗已经取得了显著的临床效果，治疗方式主要有手术、放疗和化疗，然而5年生存率普遍较低，特别是中晚期患者。随着肿瘤生物学和免疫学的发展，癌症免疫治疗已成为近年来肿瘤治疗领域的新研究热点，被喻为第四种肿瘤治疗模式，主要是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。一般地，肿瘤患者机体免疫反应处于抑制状态，一方面是由于体内细胞毒性T细胞相关抗原及辅助性T细胞不足，另一方面是肿瘤细胞产生的免疫抑制分子，导致免疫耐受。有研究显示，免疫检查点程序性死亡受体1(programmed death 1，PD1)及其配体1(PDL1)参与形成肿瘤微环境，能显著抑制T细胞活性，促使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视和杀伤。PD1是一种细胞表面受体，属于免疫球蛋白超家族，仅在活化的T淋巴细胞上表达。在结构上，成熟的PD1蛋白包含细胞外识别结构域，跨膜区以及细胞内尾部。功能上，PD1在抑制T细胞活性中起重要作用，具有两个磷酸化位点的尾部，分别是免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)和一个基于免疫受体酪氨酸的转换基序(immunoreceptortyrosine-based switch motif，ITSM)，均负调节T细胞受体信号。

乳腺癌是危害女性身体健康最常见的恶性肿瘤，而癌细胞的免疫逃逸是乳腺癌临床治疗失败的主要原因。生物信息学分析发现在编码PD-L1和PD-L2的CD274和CD273基因之间存在一段超增强子PD-L1L2-SE，研究鉴定并揭示了PD-L1L2-SE与癌症中PD-L1和PD-L2的高表达有关。PD-L1L2-SE缺陷的癌细胞不能产生免疫逃避，对T细胞介导的杀伤敏感。PD-L1和PD-L2的编码基因位于9p24位点，且该位点的遗传变异并不常见。提示PD-L1L2-SE的激活可能是由于信号通路的改变。

NRF2是一种转录因子，可调节多种铁死亡和脂质过氧化相关蛋白的活性。作为一种特异的NRF2抑制剂，ML385可直接与NRF2蛋白相互作用，它与NRF2的Neh1结合区域结合，因而阻止NRF2-MAFG复合体与启动子ARE序列的结合、减少转录活性，选择性地影响了细胞的集落形成能力和生长。

乳腺癌是一种恶性肿瘤，在女性群体中发病率很高。随着信号通路、细胞凋亡等分子生物学方法在肿瘤研究中的应用，乳腺癌分子靶点和靶向治疗逐渐成为抗乳腺癌研究的趋势和热点。鉴于传统治疗方法的局限性，免疫疗法以其高特异性和记忆性，对改善肿瘤患者的生存率和预后情况具有潜在作用。免疫检查点是阻碍机体免疫细胞抗肿瘤的主要原因，也是发生免疫逃逸的罪魁祸首。目前针对免疫检查点，主要是采用单克隆抗体抑制剂的方法来提高抗肿瘤的效果，而本发明旨在研究从肿瘤细胞本身表达PDL1的水平来调控T细胞的抗肿瘤效果。

在乳腺癌中ML385抑制剂能明显抑制PDL1和PD-L2的表达。