[发明专利]一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑‑吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域。本发明通过三步反应，简洁高效地制得含噁二唑‑吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，并且反应原料廉价易得，反应条件温和，产物收率较高，适合工业化生产。对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌等革兰氏阴性菌的体外抗菌实验表明，本发明合成的截短侧耳素衍生物具有较强的抗菌活性。对HepG2、HEK293和A549细胞的体外细胞毒性实验表明，本发明合成的截短侧耳素衍生物具有较高的安全性，此外，本发明所合成的化合物具有显著改善的溶解性。因此，在制备临床抗感染治疗药物方面具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其合成方法。

背景技术

目前细菌耐药问题日趋严重，对人类健康造成极大威胁，成为全球关注的热点。细菌耐药性的产生与目前抗菌药的滥用有着重要关联。近年来，耐药细菌越来越多，耐药范围越来越广，程度越来越高，多重耐药菌不断出现，因此探索具有新型抗菌作用机制、良好生物利用度且广谱的抗菌药物具有重要意义。

截短侧耳素是由高等真菌产生的一种二萜类兽用抗生素，对革兰阳性菌和支原体有强抗菌活性。1951年被Kavanagh等首先发现、定义并分离，随后通过化学修饰，获得了活性增强和水溶性提高的新衍生物。其中新型兽用衍生物泰妙菌素和沃尼妙林的成功研发以及人用药物瑞他莫林和来法莫林的成功上市，预示着截短侧耳素衍生物的深入开发具有良好的前景。其发挥抗菌作用的主要结构是化合物中的三环骨架，能够与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶活性中心(PTC)形成诱导契合效应，导致其亚基发生重排，同时三环核心突出部分能够覆盖核糖体P位点。这种抗菌机制不同于其他抑制蛋白合成的抗生素，从而使得对截短侧耳素的研究已成为国际上的热点。

季铵盐化合物是一类阳离子表面活性剂，具有溶解性好、化学性能稳定、使用方便、低毒高效、广谱抗菌等优点，一般用在医疗消毒杀菌上比较多，而且该类杀菌剂具有较强的细胞穿透性、稳定性好、低毒、杀菌持续性时间长等特点，杀菌效果显著。

截短侧耳素对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性，但其溶解性较差。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其合成方法，用于治疗耐药菌引起的感染性疾病。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

式中，R为或3-16个碳的烷烃中的一种；

其中，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。

优选地，代表性化合物选自如下化合物：

优选地，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

本发明还公开了上述具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：

(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；