[发明专利]作为TYK2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途

说明书

本发明提供了作为TYK2假激酶(Pseudokinase,JH2)结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途。具体地，本发明提供了如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中，各基团如文本中定义。本发明的杂环化合物具有优异的TYK2(JH2)选择抑制活性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种作为TYK2假激酶(Pseudokinase,JH2)结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途

背景技术

Janus激酶(JAK)是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、2、3、TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、2、TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。

TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，介导IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等细胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用，最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞(antigen-presenting cells,APC)分泌IL-23，IL-23激活Thi7细胞而分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激炎症和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其它血液相关副作用，因此抑制TYK2同时避免抑制JAK2是抑制IL-23信号通路的良好策略。首个口服Tofacitinib属于非选择性JAK抑制剂，对JAK1、2、3、TYK2均有显著的抑制活性,可以定点抑制与腺苷三磷酸腺苷(ATP)位点结合的催化结构域(JH1或“JAK蛋白的同源性1域”)，可防止通过阻断ATP，下游的激酶的催化活性磷酸化，以及由此产生的通路信号转导。Tofacitinib对其它亚型如JAK1、2、3、TYK2的活性抑制增加了疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述贫血等部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK2选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。

鉴于JAK非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，本领域迫切需要一种TYK2抑制剂，该抑制剂能够和以前的JAK抑制剂的结合催化结构域(JH1)的功能区別开来，选择性地结合到TYK2假激酶(JH2)结构域上，抑制假激酶(JH2)结构域的功能，避免对其它亚型如JAK1、2、3、TYK2(JH1)的抑制，增加TYK2假激酶(JH2)抑制剂的安全性，从而能够用于银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、皮炎、狼疮肾炎、神经性炎症如多发性硬化和老年痴呆、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系统性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、一些癌症等在内的和TYK2假激酶(JH2)结构域功能相关的多种自身免疫及炎症相关疾病的治疗中具有巨大临床应用潜力。

因此，本领域迫切需要开发结构新颖的高安全性和优药效的TYK2假激酶(JH2)结构域抑制剂。

发明内容

本发明的目的就是提供结构新颖的高安全性和优药效的TYK2假激酶(JH2)结构域抑制剂。

在本发明的第一方面中，提供了一种杂环化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物如式I所示

其中，

X和Y各自独立地为CR₅或N；

Z为CR₆或N；