[发明专利]一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用有效
申请号: | 202210270911.0 | 申请日: | 2022-03-18 |
公开(公告)号: | CN114573567B | 公开(公告)日: | 2023-05-02 |
发明(设计)人: | 潘晓艳;张杰;卢闻;柳南辛;张晴晴;司茹;王瑾 | 申请(专利权)人: | 西安交通大学 |
主分类号: | C07D403/14 | 分类号: | C07D403/14;A61P35/00;A61P35/02 |
代理公司: | 西安通大专利代理有限责任公司 61200 | 代理人: | 安彦彦 |
地址: | 710049 *** | 国省代码: | 陕西;61 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 吲唑环联三氮唑类 化合物 及其 制备 方法 应用 | ||
1.一种吲唑联三氮唑类化合物,其特征在于,该类化合物的结构式如下:
其中,R1、R2与R’具体如下:
。
2.一种如权利要求1所述的吲唑联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与含取代基苯胺类化合物缩合生成氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物;
2)氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物与甲基磺酰氯发生取代反应生成氨化的Boc-L-甲基磺酰基脯氨酸类化合物;
3)氮气保护下,将氨化的Boc-L-甲基磺酰基脯氨酸类化合物与叠氮化钠经取代反应生成氨化的Boc-L-叠氮基脯氨酸类化合物;
4)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下,将6-乙炔基-1H-吲唑-3-胺类化合物与氨化的Boc-L-叠氮基脯氨酸类化合物缩合后得到Boc保护的吲唑联三氮唑类化合物;
5)用含酰基化合物与Boc保护的吲唑联三氮唑类化合物反应,再用三氟乙酸脱去Boc保护基,得到吲唑环联三氮唑类化合物。
3.一种根据权利要求2所述的吲唑联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸通过以下过程制得:
a)4-溴-2-氟苯甲腈与一水合肼发生反应制备6-溴-1H-吲唑-3-胺;
b)氮气保护下,6-溴-1H-吲唑-3-胺与三甲基硅基乙炔发生反应制备6-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-3-胺;
c)用四丁基氟化铵三水化合物将6-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-3-胺脱去三甲基硅基得到6-乙炔基-1H-吲唑-3-胺;
d)冰水浴中L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应,制备叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸。
4.一种根据权利要求3所述的吲唑联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,所述的步骤a)具体过程为:将4-溴-2-氟苯甲腈溶于正丁醇中,然后加入一水合肼,加热回流4h,经后处理得到6-溴-1H-吲唑-3-胺;
所述的步骤b)具体过程为:将6-溴-1H-吲唑-3-胺、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中,然后用橡胶塞密封容器,抽真空并回填氮气,加入三乙胺后再加入三甲基硅基乙炔,加热回流反应12h,经后处理纯化得到6-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-3-胺。
5.一种根据权利要求3所述的吲唑联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,所述的步骤c)具体过程为:在溶有6-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-3-胺的四氢呋喃溶液中,加入四丁基氟化铵三水化合物,然后在25℃~30℃下搅拌12h,经后处理纯化得到6-乙炔基-1H-吲唑-3-胺;
所述的步骤d)具体过程为:L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中,0℃下加入二碳酸二叔丁酯,然后在25℃~30℃下反应6h,浓缩后的产品0℃下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应,制备得到叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸。
6.一种根据权利要求2所述的吲唑联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,所述的步骤1)具体过程为:将叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷中,加入三乙胺,冷却至0℃,滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液,反应30min~1h后,生成活性中间体,然后,将含取代基苯胺类化合物溶液以0℃滴加到活性中间体中,在25℃~30℃下继续搅拌12h,经后处理得到氨化的Boc-L-羟基脯氨酸类化合物。
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