[发明专利]一种磷脂酰胆碱的制备方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种磷脂酰胆碱的制备方法。本发明提供的磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤：将(R)‑缩水甘油、第一酰基化试剂溶解于第一有机溶剂，进行第一酰基化反应，得到(S)‑缩水甘油脂肪酸酯；将所述(S)‑缩水甘油脂肪酸酯、磷酸胆碱和第二有机溶剂混合，进行开环反应，得到所述溶血磷脂酰胆碱。将溶血磷脂酰胆碱、第二酰基化试剂溶解于第三有机溶剂，进行第二酰基化反应，得到磷脂酰胆碱。本发明的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；另外，后处理方法简单方便，降低实验废物排放，且制备的磷脂酰胆碱纯度＞98％，适合工业化制备。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种磷脂酰胆碱的制备方法。

背景技术

磷脂酰胆碱广泛存在于动植物体内，是生命活动的基础物质，具有重要的生理功能和独特的乳化性能，在食品、保健品、医药等行业中具有重要的用途。用磷脂酰胆碱制成的药品可用于制备高能肠外补液-脂肪乳剂、各种抗癌药物的载体和脂质体。例如二硬脂酰磷脂酰胆碱是制备脂质体的重要辅料之一，二芥酰磷脂酰胆碱被使用在名叫Exparel的缓释多囊布比卡因脂质体中，二油酰磷脂酰胆碱被使用在治疗淋巴瘤脑膜炎的名为Depocyt(阿糖胞苷)的产品中。从富含磷脂的动植物载体中提取是制备磷脂酰胆碱的传统方式，但是按照传统方式得到的物质是混合物，不能完全满足市场的需要。

为了得到构效关系单一明确的高纯度磷脂酰胆碱，研究人员利用化学方法合成制备磷脂酰胆碱。例如文献(Synthesis of a Small Library of Mixed-AcidPhospholipids from D-Mannitol as a Homochiral Strating MaterialChem.Pharm.Bull.1999,47(11)1659-1663)中，以苄基保护的手性二醇为原料，根据目的接上两个相同或不同的酰基，引入不同酰基时可利用伯仲羟基活性的不同或利用选择性保护基引入，最后脱去保护基再与磷脂头基偶联；酰基的引入可以利用相应的脂肪酸、脂肪酸酐或活性更高的酰氯。再如西北大学陈光的硕士论文《磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的全合成研究》中以丙三醇为前体化合物，设计出了含相同碳链的甘油磷脂的全合成路线；采用缩酮，3,4-二甲氧苄基分别作为甘油骨架的二羟基和单羟基的保护基，以乙酸水溶液、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)作为相应的脱保护试剂；先后经过还原、氯化、缩合、双羟基以及单羟基的保护和脱保护、酰化、磷酰化、头基保护、偶联及脱保护等步骤制备得到二硬脂酰磷脂酰胆碱。

然而现有的制备磷脂酰胆碱的路线步骤长，反应复杂，设备条件要求高，不适合放大制备。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种磷脂酰胆碱的制备方法，本发明提供的制备方法工艺简洁、操作方便易于工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤：

将(R)-缩水甘油、第一酰基化试剂溶解于第一有机溶剂，进行第一酰基化反应，得到(S)-缩水甘油脂肪酸酯；

将所述(S)-缩水甘油脂肪酸酯、磷酸胆碱和第二有机溶剂混合，进行开环反应，得到所述溶血磷脂酰胆碱；

将溶血磷脂酰胆碱、第二酰基化试剂溶解于第三有机溶剂，进行第二酰基化反应，得到磷脂酰胆碱。

优选的，所述第一酰基化试剂和第二酰基化试剂独立的包括羧酸、酰氯或酸酐。

优选的，所述羧酸、酰氯和酸酐中碳原子个数独立的为8～27。

优选的，所述羧酸包括正辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸或花生四烯酸；

所述酰氯包括脂肪酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯或硬脂酰氯；

所述酸酐包括脂肪酸酐、月桂酸酐、硬脂酸酐或油酸酐。