[发明专利]含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法和应用。本发明首次实现了在色氨酸七号位的马来酰亚胺化，操作过程简单，无导向基团，位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得，并且该化合物能高效连接生物分子基团，具有较大的药物研发研究前景，为研发抗肿瘤药物提供了新的方案。

(一)技术领域

本发明涉及一种含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

(二)背景技术

马来酰亚胺及其衍生物在药物化学和化学生物学中发挥着重要作用。它们不仅是药物的重要组成部分，还可以通过迈克尔加成作为偶联生物活性分子的生物相容性手柄，为构建ADC提供了有力的工具，例如FDA批准的抗癌药物rentuximab vedotin和trastuzumab emtansine。另一方面，多肽是重要的生物活性分子，在药物化学、生物技术和化学生物学等领域有着广泛的应用。近年来，一些基于Trp残基的后期修饰的方法已被成功开发出来。而传统对于Trp残基的后期修饰的方法：通常需要先在Trp的吲哚杂环的1号上引入保护基团或导向基团，完成其他位点的修饰后，最后脱保护或导向基团，实现修饰。这类方法方法步骤繁多，反应收率低，这些存在的问题大大的降低了对于含Trp的多肽的后期修饰研究的进展。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

第一方面，本发明提供一种式(I)所示的含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物，

式(I)中，AA为氨基酸残基，m为氨基酸残基的个数，取0～4的自然数，当m＝0时，R₂直接与色氨酸残基的氨基端连接；

R₁为氨基酸羧基端保护基(包括但不限于：-OMe、-OEt)；

R₂为氨基酸氨基端保护基(包括但不限于：Boc-、Cbz-、Ac-)；

R₃为H、

优选的，所述含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物为下式之一：

第二方面，本发明提供一种上述式(I)所示含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物的制备方法，所述方法包括：以式(II)所示的含色氨酸多肽为底物，加入式(III)化合物，在催化剂、添加剂、氧化剂存在下，于溶剂中、在70-90℃(优选80℃)下搅拌反应6～24小时，所得反应混合物经后处理，制得式(I)所示含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物；

所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(CAS:12354-85-7)；所述添加剂为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(CAS：189114-61-2)；所述氧化剂为氧化银；所述溶剂为二氯甲烷；

所述式(II)所示的含色氨酸多肽、式(III)化合物、添加剂、催化剂、氧化剂的物质的量之比为1:2～3:0.1～0.25:0.4～1:1～1.5(优选1：3:0.2：0.5:1)。

由于一号位特戊酰基(Piv)的导向作用，可增加色氨酸吲哚七号位C-H活化的独特反应性和对后期肽功能化的官能团的耐受性。使马来酰亚胺实现在色氨酸吲哚七号位的碳氢活化反应。

进一步，所述溶剂的体积以所述底物的物质的量计为30-50mL/mmol(优选50mL/mmol)。