[发明专利]一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

说明书

本发明公开了一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途，属于医药及其制备和应用的技术领域。本发明含氧五元杂环具有抑制PTP1B、TCPTP的生物活性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供手段。

本发明为申请号为202010348669.5、申请日为2020年4月28日、发明名称为“一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途”的分案。

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途。

背景技术

SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个二个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个具有催化活性的PTP结构域及富含脯氨酸基团及酪氨酸磷酸化尾巴组成。SHP2作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因子的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF-B通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关键的作用。SHP2编码基因发生突变被认作是人类多种疾病的驱动力，例如在努南(NOONAN)综合征中有40-50％的患者发生了PTPN11的突变；在青少年粒单核细胞白血病(JMML)和急性髓细胞白血病(AML)中PTPN11的突变率分别达到35％和6.6％。在白血病中，SHP2突变类型主要是E76K、D61Y、E139D、Q506P等，其中E76K这个突变类型是最常见的，也是与白血病最为密切的。因此，突变型SHP2是潜在的抗肿瘤靶点。

近年来，SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2变构抑制剂SHP099之后，出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂，具体结构如下所示：

其中TNO155、RMC-4630以及JAB-3068等抑制剂处于临床研究。遗憾的是，现有的SHP2抑制剂都不是突变型SHP2抑制剂，不能满足临床药物开发的需求。因此，迫切需要发现更多结构新颖、选择性高的抑制剂，为研究突变型SHP2在白血病信号通路中的生物功能提供工具化合物，为白血病治疗提供药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服突变型SHP2抑制剂的稀缺性问题，提供一类含氧五元杂环全新骨架类型的突变型SHP2抑制剂、其中间体、合成方法、药物组合物及用途。该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，尤其对E76K突变型SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，可以为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段，具有广阔的药物开发前景。

本发明主要通过以下技术方案解决上述技术问题。

[化合物]

本发明提供了一种通式VI所示的一类含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐：

每个R¹，R²分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C_1-6烷基、取代烯基、取代环丙基、其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NH₂、CF₃、炔基、C_1-7胺基、炔氨基、N,N-二乙基乙二胺基或NHCOR⁶的单取代或者二取代，其中R⁶为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2-苯基-环丙基。

优选地，