[发明专利]一种复方药物组合物在制备治疗间质性肺炎药物中的应用

说明书

本发明公开一种以沙格雷酯和卡比多巴为活性成分的复方药物组合物在制备治疗间质性肺炎药物中的应用，本发明的复方药物组合物能够抑制肺组织细胞(包括巨噬细胞)的5‑羟色胺(5‑HT)合成酶及5‑HT2A受体(5‑HT_2AR)活性，具体用5‑HT_2AR拮抗剂沙格雷酯与5‑HT合成抑制剂卡比多巴在一定的重量比范围内组成复方，对治疗间质性肺炎有明显的协同作用，治疗效果显著。

技术领域

本发明涉及一类化合物的用途，具体涉及一种复方药物组合物在制备治疗间质性肺炎药物中的应用。

背景技术

间质性肺炎(Interstitial Pneumonia，IP)是由多种因素如放射线、化学物质(博来霉素(Bleomycin，BLM)、二氧化硅、石棉等)、感染(呼吸道病毒、细菌等)等导致的肺部炎症和纤维化病变。能够引起IP的病因十分广泛，1985年《希氏内科学》和1987年《哈氏内科学》按病因将其分为已知病因的风湿免疫性疾病、药物或治疗相关性疾病(抗心律失常药物、化疗药物、百草枯、柳氮磺胺吡啶、放疗等)、职业和环境相关疾病(硅肺、石棉肺、煤尘肺等)，以及病因未明的原发性疾病(结节病、淋巴管肌瘤病、嗜酸性粒细胞性肺炎等)或特发性疾病(特发性肺纤维化、非特异性间质性肺病等)。间质性肺炎病理过程一般为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和/或肺泡结构紊乱，最终导致肺泡结构破坏，形成肺泡腔内完全型纤维化和囊泡状的蜂窝肺。IP及其进一步发展所导致的肺纤维化、肺功能下降甚至丧失仍是目前中国乃至世界医疗卫生事业的一大难题，主要原因是IP尚无十分有效的针对性治疗。IP疾病谱多达200余种，迄今为止，大部分间质性肺炎病因和发病机制仍不明确，罕见病也不在少数。

纤维化是一种以组织纤维性变为特征的慢性进行性疾病，关于肺纤维化发病机制包括以下几种：成纤维细胞活化；细胞自噬能力降低；转化生长因子-β(TransformingGrowth Factor-β，TGF-β)信号通路激活和机体免疫失调。目前认为，巨噬细胞在肺纤维化的发病时起到重要作用。巨噬细胞主要参与机体免疫调节途径内的组织损伤修复过程，其主要来源于骨髓单核细胞，骨髓单核细胞迁移到组织内后成为组织巨噬细胞。杨李杰等在《杨李杰，刘刚.巨噬细胞在肺纤维化中的作用及研究进展.中国呼吸与危重监护杂志，2020年11月第19卷第6期，P：626-629》指出：极化的M1巨噬细胞可能通过分泌促炎症因子促进肺纤维化；极化的M2巨噬细胞可通过分泌TGF-β促进肺纤维化。

总之，IP的典型特征为：肺组织炎症，炎症因子如肿瘤坏死因子α(Tumor NecrosisFactor-α，TNF-a)、白介素1β(Interleukin-1β，IL-1β)分泌增多，活性氧(Reactive OxygenSpecies，ROS)增多，TGF-β分泌增多，肺间质纤维化。

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)也叫血清素，是一种存在于外周和中枢的小分子物质，5-HT的生理功能复杂，至今未完全弄清。

I.5-HT的合成分两步，第一步：色氨酸在色氨酸羟化酶(TryptophanHydroxylase，Tph)的催化下转变为5-羟色氨酸(Tph可分为两个亚型：Tph1和Tph2，分别存在于外周和中枢)；第二步：5-羟色氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶(Aromatic AminoacidDecarboxylase，AADC)的催化下转变为5-HT。因此，可分别通过抑制Tph1或AADC实现对外周5-HT合成的抑制。

直接抑制Tph1活性的化合物虽然已有报导，如对氯苯丙氨酸(pCPA，别名：DL-4-氯苯丙氨酸、DL-对氯苯丙氨酸等，分子式：C₉H₁₀ClNO₂)，但普遍存在口服生物利用度低的缺点，故没有临床应用报导。