[发明专利]二硫化合物及其合成与在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种二硫化合物及其合成与在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用，所述二硫化合物结构新颖，制备方法简单便捷，具有良好的生物活性。所述二硫化合物具备直接抑制铜绿假单胞菌生长和或在不影响菌体生长的条件下抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成的重要作用，可作为群体感应生物被膜形成抑制剂，对于解决铜绿假单胞菌等引起的细菌感染及耐药性问题具有潜在的应用前景。

(一)技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及二硫化合物的合成方法及其在制备铜绿假单胞菌群体感应生物被膜抑制剂中的应用。

(二)背景技术

抗生素是人类对抗病菌的重要武器，是20世纪最伟大的成就之一，自发现以来挽救了无数患者的生命。但由于抗生素的不合理使用、滥用和细菌的自然选择，不可避免地产生了抗生素耐药性问题，甚至出现了一大批多重耐药菌株，现有抗生素的治疗效果大打折扣，对人类公共卫生安全来说是一项重大的挑战。为了更好地解决抗生素耐药性问题，急需开发新型抗生素药物或新的治疗方法。

细菌群体感应(Quorum Sensing，QS)是一种细菌个体与个体间的密度依赖性交流机制，当菌体分泌的某些信号分子达到一定浓度阈值后，信号分子与相应的受体蛋白结合，启动特定基因的表达，调控细菌的多种生理功能，使得细菌群体能够更好地适应环境，在更严苛的条件下生存。因此，以QS为靶点的新型抗细菌感染药物的研究成为近年来的热点之一。

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)原称绿脓杆菌，是一种需氧的革兰氏阴性菌，其分布广泛且存在于正常人体中，是最严重的临床机会致病菌之一，当患者抵抗力低下时，易反复感染，难以根治，且死亡率较高。它具有急性感染和慢性感染两种形式：急性感染情况下，具有高毒力、高运动性等特征，可在宿主体内扩散进而造成严重的组织感染；而慢性感染情况下，毒力和运动水平有所降低，但在宿主体内固着生长，形成胞外多糖包裹的细菌群体，即生物被膜(Biofilm)，大大提高了菌体的附着力、稳定性和抗免疫杀伤能力。一旦发展为慢性感染，极难治愈。研究表明，铜绿假单胞菌群体感应系统由las、rhl、pqs、iqs系统组成，它们之间协同参与调控铜绿假单胞菌生物被膜的形成和毒力因子(弹性蛋白酶、鼠李糖脂、绿脓菌素)的释放等多种生理活动，干扰或阻断QS系统后，形成生物被膜的能力明显削弱，释放毒力因子的水平显著下降，进而降低其致病性和耐药性。因此，群体感应系统抑制剂(quorum sensing inhibitors，QSIs)，尤其是能够影响生物被膜形成的抑制剂，是目前解决抗生素耐药性的新策略之一。

二硫化合物是一类具有活性有机硫化物(R¹SSR²)的统称，其气味独特且具有广泛的生物活性，如抗微生物、抗氧化、抗癌、抗糖尿病和抗肿瘤等活性。制备合成方法简单、结构新颖的二硫化合物并对其生物活性进行探究，有望发掘新型铜绿假单胞菌群体感应生物被膜抑制剂。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种二硫化合物及其合成与在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用，有效降低了铜绿假单胞菌致病毒力因子的表达水平和慢性感染的概率，在解决铜绿假单胞菌耐药性问题方面具有潜在的应用前景。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式(Ⅰ)所示二硫化合物：

式(I)中，R₁＝R₂或R₁≠R₂，R₁或R₂各自独立为

所述R₃、R₄、R₅分别为单取代或多取代，各自独立为氢、卤素、甲氧基、X为S、O、NH。

进一步，所述R₃独立为H、5-氯基或6-甲氧基。