[发明专利]一种计算机辅助虚拟高通量筛选算法

权利要求书

1.一种计算机辅助虚拟高通量筛选算法，其特征在于：包括分子重叠和分子评分两部分；

分子重叠包括：

数据库中的候选分子的结合态构象是通过直接叠加到参考分子的晶体结构上获得的，参考分子为有晶体结构参数的药物分子，如果存在多个符合条件的药物分子，则选择和蛋白靶标具有最强亲和力的作为参考分子；分子重叠的算法包括：分子碎片重叠法、相似分子重叠法和基于药效团模型的三维重叠法，依据不同情况采用；

当靶蛋白具有现有配体时，在进行虚拟筛选之前先分析现有配体的结合热力学性质，从中提取对结合自由能有重大贡献的关键子结构或官能团，即分子碎片；然后应用该子结构或官能团来搜索数据库，发现那些具有相同分子碎片的化合物；对每个新发现的化合物，以分子碎片为基准把它重叠到现有配体与靶蛋白的晶体结构中，然后针对该化合物进行能量最小化处理；

如果现有配体中没有对结合自由能的贡献特别突出的分子碎片，就采用相似分子重叠法来进行数据库筛选；数据库中的每个化合物都与现有配体进行相似性分析并给化合物的相似性评分，完全一样为1.0，完全不一样为0.0；如果分子整体的相似性大于0.8，则以分子碎片为基本单位，每个分子碎片也赋一个相似性的值，并按照相似性排序；选出相似性最高的3个分子碎片，并依此为基准将化合物重叠到现有配体与靶蛋白的晶体结构中，然后针对该化合物进行能量最小化处理；

当靶蛋白没有可用的配体时，根据靶蛋白的结合位点创建一个3-D药效团模型；用药效团模型筛选数据库，寻找具有药效团模型特征的化合物；仅在数据库搜索步骤中应用2-D药效团模型，在对被选中的化合物评估步骤中应用3-D特征；

药效团模型生成算法如下：首先将间距为的3D网格应用于目标蛋白的结合位点；然后用氢键供体、氢键受体和疏水基团三种探针对网格点进行能量评估；然后将被识别为强相互作用点的网格点进行聚集以形成药效团模型的相互作用中心，相互作用中心的数量限制为不超过4个；然后再把数据库中通过2-D筛选的化合物的3-D药效团与依据结合位点的3-D药效团进行重叠，并针对该化合物进行能量最小化处理；

分子评分包括：

通过分子重叠算法将候选化合物置于靶蛋白的结合位点后，计算这个新的蛋白质-配体分子体系的结合自由能；通过定义live set和realset来提高运算的效率；对于蛋白质-配体分子体系，live set—可以自由移动的结合位点蛋白原子的集合—被定义为距离配体的任何原子以内的所有蛋白原子；realset—一组被视为刚性的蛋白质原子—被定义为距离live set内任何原子以内的所有蛋白质残基的原子；所有其他的蛋白质原子在自由能计算中都被忽略掉了，因为它们对配体的亲和作用的贡献可以忽略不计；在自由能计算中距离超过的两个原子间的非键作用力也被忽略不计；采用以下的评分公式来计算结合自由能：

E＝E_el+E_vdw+G_gb+G_np

ΔE＝E_complex–E_protein–E_ligand

其中E_el是原子之间的库仑力；E_vdw是原子之间的范德华力；G_gb是基于Generalized-Born溶剂化模型计算的体系溶剂化自由能；G_np是溶剂化自由能中的非极性部分，与溶剂接触表面积呈线性关系；使用第一个公式来计算蛋白质-配体复合物的能量E_complex，保持蛋白质和配体的构象不变，把它们分开，分别计算蛋白质的能量E_protein和配体的能量E_ligand；最后计算复合物、蛋白质和配体的能量的差值，就得到了该分子体系的结合自由能。