[发明专利]SEM1蛋白、表达SEM1蛋白工程化益生菌在制备治疗和/或预防心脏病药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种SEM1蛋白、表达SEM1蛋白的重组质粒以及表达SEM1蛋白的工程化益生菌在制备治疗和/或预防心脏病药物中的应用。本发明所述的工程化益生菌能够有效抑制细胞死亡、改善心肌梗死体积，对心脏疾病疗效显著，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及SEM1蛋白、表达SEM1蛋白的工程化益生菌在制备治疗和/或预防心脏病药物中的应用。

技术背景

SEM1(Split Hand/Foot Malformation(Ectrodactyly)Type 1)是一种蛋白质编码基因，它编码一个参与泛素化蛋白的ATP依赖性降解的26S蛋白酶体的亚基，其参与细胞衰老通路及与细胞存活、迁移、增殖相关的RET信号通路。SEM1编码的蛋白质能够移除细胞功能损伤的错误折叠或损坏的蛋白质以及已经完成其生理功能的的无用蛋白，在维持蛋白质稳态中起着关键作用。因此SEM1编码的蛋白质参与了许多细胞过程，包括细胞周期进程、凋亡或DNA损伤修复。SEM1编码的蛋白质是一种多功能但序列高度保守的真核蛋白。SEM1蛋白除了是组成26S蛋白酶体的亚基，作为泛素化系统的受体，参与体内蛋白清除过程，维持体内蛋白稳态之外，还可与多种蛋白复合物结合。包括参与同源重组brca 2–RPA；参与RNA剪接的Csn12–Thp 3复合物；参与mRNA的核输出和转录延伸的TREX-2复合物。SEM1通过与这些复合物结合参与许多重要的生物和细胞过程，包括基因组稳定，同源重组及DNA修复，细胞增殖和肿瘤转化，蛋白质降解，组蛋白修饰，以及mRNA剪接、代谢和输出等。但是，目前并没有任何文献公开SEM1编码的蛋白质能够治疗心脏病的报道。

心脏病主要包括冠心病、心肌病、心律失常。冠心病又称冠状动脉粥样硬化性心脏病，其中包括无症状型心绞痛、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、猝死，是心脏病中比较常见类型。心肌病包括肥厚型心肌病、酒精性心肌病、扩张型心肌病、围生期心肌病等。其中心肌缺血再灌注损伤是心脑血管疾病最危急的事件，我国每年新发心肌缺血再灌注损伤约100万人并有低龄化的趋势，且心肌缺血再灌注损伤死亡率居高不下。缺血组织再灌注时造成的微血管和实质器的损伤是因为活性氧自由基引起的。缺血组织能量和物质缺乏，可清除自由基的抗氧化物质合成能力下降，从而加剧了自由基对缺血再灌注后心肌损伤。缺血阶段的损伤是心肌缺氧，营养成分缺失造成部分心肌细胞坏死或功能受损。而缺血再灌注阶段，血液中氧合血红蛋白(HbO₂)中的氧与坏死心肌细胞或受损心肌细胞的溶解物质生成氧自由基造成氧化压力。研究心肌缺血再灌注损伤的病因、病理并开发新型治疗方法和药物是心脑血管疾病领域的重要研究方向。

多肽药物和蛋白药物由于其特异性高、安全性高等特点已广泛用于治疗各种疾病，但由于胃肠道的结构组织和生理功能使得蛋白药物口服后生物利用度低、半衰期短，所以为了提高蛋白药物生物利用度，临床上蛋白药物多采用注射给药，降低了患者的依从性。但是，注射给药对于患者来说不太方便，需要去医院注射，增加了药物的储存、使用等成本。

本发明首次发现，SEM1蛋白能够治疗心脏病；其次，本发明构建了表达SEM1蛋白的重组益生菌，所述重组益生菌能够解决口服给药蛋白类药物容易降解的问题，能够用于治疗心脏病，且取得了良好的治疗效果。

发明内容

针对上述技术问题，本发明主要目的是提供SEM1蛋白在制备预防和/或治疗心脏病药物中的应用，所述的SEM1蛋白的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

优选的，所述的心脏病包括心脏血管疾病和冠心病。

优选的，所述的冠心病具体为心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤。