[发明专利]扎普司特在高尿酸血症及尿酸性肾病中的应用

说明书

本发明提供扎普司特在高尿酸血症及尿酸性肾病中的应用。利用国内外广泛使用的¹⁴C尿酸摄取实验来评价扎普司特对URAT1的抑制作用，并构建高尿酸血症小鼠模型评价扎普司特的体内降尿酸效果，构建尿酸性肾病小鼠模型评价扎普司特的肾脏保护作用；从体外发现扎普司特能通过抑制URAT1发挥降尿酸效果从而保护尿酸性肾病，为设计、合成与开发新型的双靶点促尿酸排泄小分子化合物提供设计思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及扎普司特在高尿酸血症及尿酸性肾病中的应用。

背景技术

尿酸为体内嘌呤类物质代谢的最终产物。高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是血液中尿酸(uric acid,UA)过多，由尿酸生成过多或排泄不足引起。流行病学研究发现HUA的发病率逐年增加，并呈年轻化趋势。大量研究表明，HUA可以引起痛风、高血压、心血管疾病及肾脏病变等。因此，其预防和治疗具有一定的经济和社会意义。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，其中70％的尿酸通过肾脏排出，因而肾脏被认为是循环尿酸的重要调节剂。持续的尿酸水平升高容易引发肾小管损伤、间质纤维化、肾小球硬化和尿酸盐结晶沉积，最终导致高尿酸血症性肾病(hyperuricaemic nephropathy,HN)，严重影响疾病预后和患者的生活质量。因此，阐明HUA或者HN的发生机制将有助于提供防治HUA及相关疾病的新策略。

URAT1是近曲肾小管刷状缘侧膜的尿酸-有机阴离子交换蛋白，由有机阴离子编码家族SLC22A12基因编码的一种膜转运蛋白。主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收，是维持体内尿酸稳态十分重要的转运体。高尿酸血症动物模型中几乎都能检测到肾脏URAT1表达增强，使用抑制剂降低血尿酸后其表达相应减少，而且当体内尿酸水平升高时，URAT1会由静止状态向激活状态转化。说明尿酸转运体除可通过抑制剂或激动剂改变其功能外，机体存在通过改变转运体表达水平和/或转运状态调节其功能的现象，但是尿酸如何调节尿酸转运体表达和功能目前还不清楚。目前，几乎所有的促尿酸排泄药都集中在URAT1靶点，苯溴马隆和丙磺舒都属于URAT1非选择性抑制剂，只有雷西纳德(Lesinurad)是全球首个上市的特异性URAT1抑制剂。但由于这些药物选择性低，毒副作用大等原因，在一定程度上限制了其临床应用。因此，寻找和开发新的降尿酸药物靶点或者药物显得尤为迫切和重要。

Zaprinast即扎普司特，是一种新型抗变态反应药物，能稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，阻止脱颗粒，从而抑制组胺和5-羟色胺等过敏反应介质的释放，对支气管哮喘、过敏性鼻炎等有较好的治疗作用。近年来，越来越多研究发现扎普司特新的药理作用，如镇痛、抗炎、抗纤维化、舒张血管、影响能量代谢等作用。有研究发现扎普司特可通过抑制cGMP特异性磷酸二酯酶从而改善肾脏炎症及肾纤维化，从而发挥肾保护作用。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。扎普司特具有明显的降尿酸效果，其作用机制与抑制URAT1的转运功能有关，通过减少对尿酸的重吸收，从而促进尿酸从尿液中排出，减轻尿酸对肾脏的损害作用，发挥肾脏保护作用。

为此，本发明第一个方面提出扎普司特在制备抑制URAT1药物中的应用。

本发明的第二个方面提出扎普司特在制备防治高尿酸血症和/或尿酸性肾病的药物中的应用。

在本发明的一些实施方式中，所述扎普司特抑制URAT1。

在本发明的一些实施方式中，所述药物包括扎普司特作为活性成分和药学上可接受的辅料。

在本发明的一些实施方式中，所述药物是以扎普司特作为活性成分，加入药学上可接受的辅料制成。

在本发明的一些实施方式中，所述扎普司特的剂量为1mg/kg/d～15mg/kg/d。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述扎普司特的剂量为2mg/kg/d～10mg/kg/d。